藥物毒性（drug toxicity）與中毒（poisoning）是治療上不可忽視的一面。任何藥物都會在某些人、某些劑量下產生不良反應。本章說明治療性藥物毒性的類型、過量時的藥動變化、不良藥物反應的流行病學，以及中毒的預防與處置原則。
過量時的藥動變化#
中毒時藥物的吸收、蛋白結合、表觀分布體積與代謝命運都可能改變。臨床醫師面對疑似中毒時最關切兩個問題：無症狀病人需監測多久（吸收與動力學）？中毒病人多久會好轉（排除與動力學）？
- 吸收：阿斯匹靈（aspirin）治療劑量約 1 小時達血漿濃度高峰，但過量時可能引起幽門痙攣、形成胃石（bezoar），使血漿水楊酸濃度延至 4–35 小時才達峰。
- 排除：丙戊酸（valproic acid）治療劑量半衰期約 14 小時，過量時一級代謝飽和，表觀半衰期可超過 30–45 小時，影響昏迷預後判斷。
部分藥物（acetaminophen、aspirin、磺醯脲類、緩釋製劑、甲狀腺素、丙戊酸、warfarin 類抗凝劑等）在口服過量後常於典型 4–6 小時觀察期之後才出現初始症狀；合併具抗膽鹼活性藥物者可能更延遲。
治療性藥物毒性的類型#
藥物通常產生多種效應，僅一種為治療目標，其餘多為不良效應。副作用（side effects）通常擾人但無害（如三環抗憂鬱劑致口乾）；其他則為毒性效應（toxic effects）。
劑量相關反應#
毒性發生率與嚴重度通常與體內藥物濃度及暴露時間成比例，可分為：
- 藥理性毒性（pharmacological toxicity）：如巴比妥類劑量依賴性的中樞抑制（焦慮緩解 → 鎮靜 → 嗜睡 → 昏迷）；亦可在正確劑量下發生，如四環素、磺胺類、chlorpromazine 的光毒性。
- 病理性毒性（pathological toxicity）：如 acetaminophen 經 CYP 代謝為高反應性中間產物 NAPQI；治療劑量下 NAPQI 與麩胱甘肽（glutathione）結合，過量時麩胱甘肽耗竭導致肝壞死。
- 基因毒性（genotoxic）：游離輻射與許多環境化學物可損傷 DNA，導致突變或致癌；許多抗癌藥具基因毒性。
過敏反應（Allergic Reactions）#
過敏是源自先前致敏的免疫媒介反應。低分子量化學物常須作為**半抗原（hapten）**與內生性蛋白結合形成抗原。其引發與劑量—反應關係通常不明顯，分為四型：
- 第 I 型（過敏性 anaphylactic）：IgE 媒介，肥大細胞與嗜鹼性球釋放組織胺、白三烯等，造成蕁麻疹、鼻炎、氣喘、過敏性休克。
- 第 II 型（細胞溶解性 cytolytic）：IgG、IgM 媒介並活化補體，攻擊循環系統細胞，如 penicillin 致溶血性貧血、quinidine 致血小板減少性紫斑、磺胺致顆粒球減少。
- 第 III 型（Arthus）：IgG 媒介，抗原—抗體複合物沉積於血管內皮，引起血清病（serum sickness），症狀含蕁麻疹、關節痛、淋巴結病、發燒，多 6–12 天後消退。
- 第 IV 型（遲發型過敏 delayed hypersensitivity）：致敏 T 淋巴球與巨噬細胞媒介，如毒藤接觸性皮膚炎。
特異質反應（Idiosyncratic Reactions）#
特異質是個體特有的異常反應（極度敏感或極度不敏感），可源自遺傳多型性造成的藥動或藥效差異、或酵素活性表現差異。例如：
- N-乙醯轉移酶多型性造成慢/快乙醯化者，慢乙醯化者用 isoniazid 治療結核時周邊神經病變增加。
- 約 10% 黑人男性因紅血球葡萄糖-6-磷酸去氫酶缺乏，使用 primaquine 抗瘧時發生嚴重溶血性貧血。
利用遺傳資訊解釋個體差異或個體化劑量，即藥物基因學（pharmacogenetics）。
藥物—藥物交互作用#
病人常同時服用多種藥物、保健品與成藥，須考量交互作用。交互作用可改變吸收、蛋白結合、生物轉化或排泄速率，亦可改變藥效學。
- 吸收：ranitidine 升高胃腸 pH 而增加鹼性藥物（如 triazolam）吸收；cholestyramine 降低 propranolol 血中濃度。
- 蛋白結合：高蛋白結合藥物（aspirin、phenytoin、磺胺、warfarin 等）被其他藥物置換可增強毒性，如 valproic acid 置換 warfarin 增強抗凝效果。
- 代謝：尤以肝 CYP 顯著。ethanol 誘導 CYP2E1 增加 acetaminophen 經 NAPQI 的中毒風險；第二代抗組織胺（terfenadine、astemizole）與巨環內酯類抗生素併用致 QT 延長與心律不整，因而下市。
- 受體結合：buprenorphine 高親和力結合鴉片受體，可防止濫用麻醉藥的欣快感。
- 治療作用：aspirin（抑制血小板聚集）與 heparin（抗凝）併用增加出血風險。
交互作用的分類：加成（additive）——合併效應等於各自之和；協同（synergistic）——超過各自之和；增強（potentiation）——一藥使另一藥產生毒性；拮抗（antagonism）——一藥干擾另一藥（可作為解毒利用），包括功能性、化學性、處置性與受體拮抗。
動物描述性毒性測試#
兩大原則：（1）動物實驗中產生的效應經適當校正後適用於人類（依體表面積計算，人類毒性常在相近濃度範圍）；（2）以高劑量暴露少數動物，是發現低劑量暴露對人類危害的有效方法（基於量化劑量—反應概念）。
- 先在兩物種、兩途徑估計 LD50，記錄 14 天死亡數。
- 重複暴露毒性測試通常 90 天，兩物種、至少三劑量；長期/慢性研究與臨床試驗同時進行，用於評估致癌性、致畸胎性、生殖與圍產毒性。
毒理學、安全測試與臨床試驗#
少於三分之一進入臨床試驗的藥物能上市。新藥須提交 IND，臨床試驗分三正式期：
- 第 1 期：20–100 名健康志願者（或對毒性高者用病患），建立劑量—效應與安全劑量範圍。
- 第 2 期：100–200 名目標疾病病患，確認療效（概念驗證）與劑量；藥物失敗率最高，僅約 25% 進入第 3 期。
- 第 3 期：通常數千名病患，雙盲、交叉設計確認安全與療效；免疫媒介的毒性可能首次於此期顯現。
上市核准（NDA/BLA）時的經驗僅來自數千名病患，僅能偵測發生率 1% 以上的毒性。因此**上市後監測（post-marketing surveillance）**對發現低頻不良反應至關重要。例如 cisapride 上市後才發現會延長 QT 間期並誘發室性心律不整而下市。
不良藥物反應與中毒的流行病學#
- 美國估計每年約 200 萬住院病人發生嚴重不良藥物反應，約 10 萬例致死。FDA 以強制的藥廠上市後監測與自願通報系統 MedWatch 偵測較罕見事件，但通報不足與分母難估會低估真實負擔。
- 非治療性中毒呈雙峰分布：探索性的 1–5 歲幼兒與老年人為非蓄意中毒主體；蓄意過量則最常見於青少年與成年期。
- 5 歲以下兒童佔通報暴露 51%，但僅佔死亡 < 3%，顯示蓄意中毒本質上比探索性暴露危險。藥物相關死亡前五名為古柯鹼、鴉片類、苯二氮平類、酒精、抗憂鬱劑。
中毒的預防#
減少用藥錯誤#
- 傳統教導安全給藥的「五正確」：正確藥物、正確病人、正確劑量、正確途徑、正確時間。
- 用藥錯誤約比不良藥物事件（ADE）常見 50–100 倍，多數 ADE 可預防。良好用藥流程具強制與冗餘的查核點（藥師、醫師、護理師重複確認）。
「瑞士起司」模型：通常存在多個查核點，只有當多個系統的漏洞同時對齊時，不良藥物事件才會發生。長期防範策略包括電腦化醫囑輸入、劑量與過敏檢查、條碼辨識等技術性保障。
家庭中毒預防#
被動策略（不需個人行為改變）最有效，如兒童安全包裝。
- 1973 年規定阿斯匹靈須兒童安全包裝後，相關兒童死亡率降低 34%；2007 年已無 6 歲以下兒童阿斯匹靈死亡通報。
- 1997 年規定含 30 mg 以上元素鐵的藥品須單劑量包裝，鐵中毒死亡顯著下降。
中毒處置原則#
多數通報中毒為無毒或僅輕微毒性。當預期或已發生毒性時，處置須及時且目標導向，三大目標：維持生命功能、降低毒物在組織的濃度（防吸收、促排除）、在效應部位對抗毒性效應。
初步穩定與毒性辨識#
- ABCDE 初步處置：Airway（呼吸道）、Breathing（呼吸/氧合）、Circulation（循環/重要器官灌流）、Disability（中樞神經功能評估，必要時給氧、葡萄糖、naloxone、thiamine）、Exposure（評估毒物症候群）。
- 毒物症候群（toxidrome）：特定中毒的理學表徵組合，如交感神經興奮、抗膽鹼、膽鹼性（SLUDGE）、鴉片類、鎮靜安眠、水楊酸等。
- 尿液藥物免疫分析可偵測常見濫用藥物，但結果未必反映當前中毒病因；疑似 acetaminophen 或 aspirin 攝入時建議血清定量。心電圖可偵測心臟阻滯、Na+ 或 K+ 通道阻斷。
去汙染#
- 第一步是停止持續暴露，必要時大量沖洗眼睛與皮膚。
- 胃腸去汙染：包括催吐、吸附與導瀉。胃排空現已少建議；吐根糖漿（syrup of ipecac）使用已大幅下降；活性碳與全腸道灌洗仍為選項。
- 活性碳（activated charcoal）：較催吐或洗胃更有效減少吸收，建議劑量 0.5–2 g/kg（上限約 75–100 g）；應僅在攝入潛在毒性劑量後約 1 小時內考慮使用。酒精、腐蝕劑、碳氫化合物與金屬不易被吸附。併發症含嘔吐、便祕、肺吸入。
- 全腸道灌洗（whole bowel irrigation）：以等滲透壓聚乙二醇電解質溶液促使毒物由直腸排出，適用於體內藏毒者、鐵過量、貼片藥物、緩釋或形成胃石的藥物。腸阻塞或穿孔時禁用。
- 單純導瀉劑已不作為去汙策略。
促進排除#
- 尿液鹼化（urinary alkalinization）：藉離子捕陷加速弱酸排除。aspirin（pKa 3.0）等可受惠；以碳酸氫鈉靜脈輸注，須同時治療低血鉀。腎衰竭或可能加重肺水腫/心衰竭時禁用。
- 多劑量活性碳：可中斷腸肝循環並建立跨黏膜擴散梯度；對 carbamazepine、dapsone、phenobarbital、quinine、theophylline、黃花夾竹桃中毒最具潛在效用。
- 體外清除：理想可血液透析的藥物具低分子量、低分布體積、高水溶性、低蛋白結合，如水楊酸、甲醇、乙二醇、鋰、carbamazepine、丙戊酸。
解毒劑治療#
解毒劑藉拮抗或化學失活作用於已吸收的毒物：
- 受體競爭（naloxone 治海洛因過量）、生理性拮抗（glucagon 於 propranolol 過量繞過被阻斷的 β 受體升高 cyclic AMP）、結合失活（抗蛇毒、螯合劑）、改變生物轉化（fomepizole 抑制醇去氫酶以阻止乙二醇、甲醇生成毒性酸代謝物）。
中毒治療的主軸是良好支持呼吸道、呼吸、循環與生命代謝過程，直到毒物排出；特異性解毒劑並不常需要。最常用者為 N-乙醯半胱胺酸（acetaminophen 中毒）、鴉片拮抗劑（鴉片過量）與螯合劑（特定金屬離子中毒）。
重要資訊資源#
- 毒物資料庫 POISINDEX、美國國家醫學圖書館的 ToxNet。
- 區域毒物控制中心提供寶貴資訊，全美可撥 PoisonHelp 專線 1-800-222-1222，並蒐集流行病學資料與推動預防。