藥物動力學（pharmacokinetics）研究藥物的吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism，即生物轉化 biotransformation）與排除（elimination）——常合稱 ADME。理解並運用藥物動力學原理，可提高治療成功率並減少不良反應。要控制藥物的治療作用，必須知道有多少藥物到達作用部位、以及何時到達。

Figure 2–1：吸收、分布、結合、代謝與排泄的相互關係

藥物跨膜轉運的物理化學因素#

藥物的 ADME 全都涉及跨越細胞膜。決定藥物移動與在作用部位可用性的特性包括：分子大小與結構、解離程度、離子化與非離子化形式的脂溶性，以及與血漿和組織蛋白的結合。

細胞膜與被動擴散#

  • 細胞膜由雙性脂質（amphipathic lipid）雙層構成，疏水尾朝內、親水頭朝外，對高極性分子相對不通透。膜蛋白可作為受體、離子通道或轉運體。膜並非均質流動，而是高度有序、區隔化的（如脂筏 lipid rafts、小窩 caveolae）。
  • 多數藥物以**被動擴散（passive diffusion）**沿濃度梯度穿膜，速率正比於濃度梯度、脂水分配係數（partition coefficient）與膜表面積。
  • 僅游離（未結合）藥物能跨膜；藥物與蛋白形成的複合物構成無活性的儲庫。

弱電解質與 pH 的影響#

許多藥物是弱酸或弱鹼，在溶液中同時以非離子化與離子化形式存在。

  • 非離子化分子脂溶性較高、易擴散穿膜；離子化分子則較難穿透。
  • 弱電解質的跨膜分布取決於其 pKa（半數藥物呈離子化時的 pH）與膜兩側的 pH 梯度，可用 Henderson-Hasselbalch 方程式描述。
  • 穩態時，酸性藥物會累積在膜的較鹼側，鹼性藥物累積在較酸側（離子捕陷，ion trapping）。

此原理可用於藥物中毒處理：鹼化尿液（給予碳酸氫鈉）可促進弱酸（如阿斯匹靈 aspirin、尿酸）的排泄；酸化尿液則促進弱鹼的排泄。

載體媒介轉運#

  • 主動轉運（active transport）：需能量、可逆濃度梯度移動、具飽和性與選擇性，例如 Na+,K+-ATPase（毛地黃 digoxin 的治療標靶）。
  • 次級主動轉運：利用既有梯度儲存的能量，如 Na+–Ca2+ 交換、鈉依賴性葡萄糖轉運體 SGLT1/SGLT2。
  • 促進擴散（facilitated diffusion）：無需能量、沿梯度移動，如 GLUT4。
  • 重要的外排轉運體 P-醣蛋白（P-glycoprotein）（由 MDR1 基因編碼）位於腸細胞，會將藥物排回腸腔以限制口服吸收，亦可賦予癌症化療抗藥性。

Figure 2–2：藥物跨細胞屏障的各種轉運方式

藥物吸收、生物利用度與給藥途徑#

吸收是藥物從給藥部位進入中央室的過程。臨床上更關注生物利用度（bioavailability，F）——藥物到達全身循環的比例。口服藥物經腸道吸收後，須先通過肝臟，部分會被腸道與肝臟代謝或經膽汁排泄，稱為首渡效應（first-pass effect）。

口服與腸道外給藥#

  • 口服（oral）：最常見、最安全、最方便、最經濟。缺點包括吸收受限、刺激胃腸黏膜、被消化酶或低胃酸破壞、需病人配合。
  • 腸道外注射（parenteral）：常較快速、完整且可預測，可精準給予有效劑量；在緊急狀況或病人無法口服時為必要。缺點是須無菌、可能疼痛、且注射後難以收回。

雖然依 pH 分配概念弱酸應在胃較易吸收，但小腸絨毛提供極大表面積（約 200 m²），故藥物在腸道的吸收速率通常大於胃。任何加速胃排空的因素都會增加吸收速率。

各種給藥途徑#

  • 靜脈內（intravenous）：繞過吸收限制，生物利用度完整且迅速、可精準控制。但高濃度可快速達成，可能引發不良反應，且注射後無退路。
  • 皮下（subcutaneous）：適合非刺激性藥物，吸收常恆定而緩慢；加入血管收縮劑（如 lidocaine 加 epinephrine）或植入固體可延長吸收。
  • 肌肉內（intramuscular）：水溶液吸收快，受局部血流影響；油性或儲庫製劑吸收緩慢持久。
  • 舌下（sublingual）：靜脈引流入上腔靜脈，繞過肝臟首渡代謝，如硝化甘油（nitroglycerin）。
  • 經皮（transdermal）：表皮為脂質屏障，吸收取決於面積與脂溶性；破損或發炎皮膚吸收增加。
  • 直腸（rectal）：約 50% 吸收的藥物可繞過肝臟。
  • 肺部（pulmonary）：表面積大、吸收迅速、避開肝臟首渡。
  • 局部黏膜與眼睛：主要為局部作用，但可能發生全身吸收與毒性。

控釋製劑與生物等效性#

  • 控釋（controlled-release）製劑設計為緩慢均勻吸收，可減少給藥頻率、維持夜間療效、降低峰谷波動，最適用於半衰期短（< 4 小時）的藥物。風險包括「劑量傾倒」（dose dumping）與被濫用（如 OxyContin）。
  • 兩種藥品含相同活性成分、劑型、途徑且強度相同者為藥學等效；若兩者吸收速率與程度無顯著差異則為生物等效（bioequivalent）。晶型、粒徑等物理特性差異會影響吸收。

藥物分布#

吸收或全身給藥後，藥物分布至組織間液與細胞內液。心輸出量、區域血流、微血管通透性與組織體積決定分布速率與程度。肝、腎、腦等灌流良好的器官最先接受大部分藥物。

血漿蛋白與組織結合#

  • **白蛋白（albumin）**主要結合酸性藥物；α1-酸性醣蛋白結合鹼性藥物。
  • 結合通常可逆。低白蛋白血症（嚴重肝病、腎病症候群）會減少結合、增加游離分率。
  • 只有游離藥物能跨膜並到達作用部位；血漿蛋白結合限制組織濃度與腎絲球過濾。

因疾病或藥物交互作用造成的蛋白結合改變，臨床上主要僅對少數靜脈給予、治療指數窄的高清除率藥物（如 lidocaine）有意義。

特殊儲庫與屏障#

  • 脂肪：脂溶性藥物（如硫噴妥 thiopental）的儲庫，血流低而相對穩定。
  • 骨骼：四環素、重金屬（如鉛、鐳）可累積於骨晶格。
  • 再分布（redistribution）：高脂溶性藥物（如硫噴妥）靜脈快速給藥後，先快速進入腦，再分布到肌肉等組織而終止作用，造成快速起效與快速終止。
  • 血腦障壁（blood-brain barrier）：腦微血管內皮有緊密接合，藥物須跨細胞轉運；脂溶性越高越易進入。P-醣蛋白與 OATP 等外排轉運體會限制藥物進入腦部。第二代抗組織胺（如 loratadine）腦濃度低故不嗜睡。
  • 胎盤轉運：脂溶性、蛋白結合與解離程度決定通過程度；胎盤並非絕對屏障，胎兒會在某種程度上暴露於母親服用的所有藥物。

藥物的排除與代謝#

排除器官對極性化合物的排除效率高於高脂溶性物質。腎臟是排除藥物及其代謝物最重要的器官。

腎臟排泄#

涉及三個過程：

  • 腎絲球過濾：僅游離藥物被過濾。
  • 主動腎小管分泌：經 P-gp、MRP2（分泌結合代謝物）等轉運體。
  • 被動腎小管再吸收：弱電解質的非離子化形式經非離子擴散再吸收，取決於尿液 pH。

膽汁與糞便排泄、腸肝循環#

  • 肝細胞小管膜的轉運體（P-gp、BCRP、MRP2）將藥物與代謝物分泌入膽汁，釋入腸道。
  • 腸肝循環（enterohepatic recycling）：藥物與結合代謝物（如葡萄糖醛酸苷）經腸道菌酶水解後再吸收，可顯著延長藥物存留（如 ezetimibe 半衰期 > 20 小時）。

哺乳婦女服藥時，因乳汁較血漿酸，鹼性化合物可能在乳汁中略為濃縮，吸吮的嬰兒會在某種程度上暴露於藥物。

藥物代謝#

脂溶性有利穿膜卻不利排除，故須代謝為較親水的代謝物才能排除。

  • 第一相反應（phase I）：引入或暴露官能基（氧化、還原、水解），多由細胞色素 P450（CYP）催化，通常使藥理活性喪失。
  • 第二相反應（phase II）：與葡萄糖醛酸、硫酸鹽、麩胱甘肽等共軛，生成高極性、通常無活性的代謝物，便於排除。
  • 前藥（prodrug）：本身無活性，經代謝（常為酯或醯胺水解）轉為活性物，如 enalapril 轉為 enalaprilat。
  • 代謝酶主要位於肝臟，其次為腸道、腎、肺。第一相酶多在內質網，第二相酶多在細胞質。

臨床藥物動力學#

臨床藥物動力學的基本前提是藥物的藥理作用與可量測濃度（如血漿）之間存在關係。四個最重要的參數為：生物利用度、分布體積、清除率與半衰期。

清除率（clearance, CL）#

清除率是設計長期給藥方案時最重要的概念，代表身體從全身循環清除藥物的效率。

  • 假設完全生物利用，穩態時：給藥速率 = CL × Css（Css 為穩態濃度）。
  • 清除率代表單位時間內被完全清除藥物的「血漿體積」，而非藥物量。各器官清除率可相加：CL = CL 腎 + CL 肝 + CL 其他。
  • 多數藥物遵循一級動力學（first-order kinetics）——單位時間清除固定「分率」；若消除機制飽和，則趨近零級動力學——單位時間清除固定「量」（Michaelis-Menten）。
  • 肝清除率：高萃取比藥物（如 propranolol、lidocaine）受肝血流限制；低萃取比藥物（如 warfarin）受蛋白結合與內在清除率影響。

Figure 2–4：靜脈給藥後的血漿濃度-時間曲線

分布體積（volume of distribution, V）#

分布體積連結體內藥量與血漿濃度：V = 體內藥量 / C。它是「表觀」體積，不必對應實際生理空間。

  • 高脂溶性或廣泛組織結合的藥物（如氯奎 chloroquine V 約 15,000 L、digoxin V 約 667 L）分布體積遠大於體液總量。
  • 多室模型中常區分中央室（血液與灌流良好器官）與組織室。

半衰期（half-life, t½）與穩態#

  • 半衰期是血漿濃度降低 50% 所需時間，t½ ≅ 0.693 × Vss / CL，同時受清除率與分布體積影響。
  • 約經 4 個半衰期達到約 94% 的穩態；達到穩態的時間與劑量大小無關。
  • 穩態濃度正比於劑量/給藥間隔（F/CL）；峰谷波動正比於給藥間隔/半衰期。

Figure 2–5：基本藥物動力學關係（穩態濃度與波動）

清除率下降（如腎衰竭）時 t½ 預期會延長，但此倒數關係僅在疾病未改變分布體積時成立。例如 diazepam 的 t½ 隨年齡增加，改變的其實是分布體積而非清除率。

非線性藥物動力學#

清除率、分布體積或 t½ 隨劑量改變，通常源於蛋白結合、肝代謝或腎轉運的飽和。

抗癲癇藥 phenytoin 的代謝在治療範圍內即飽和（Km 5–10 mg/L 接近治療範圍下緣）。劑量稍增即可能使濃度不成比例地、持續攀升而中毒；故治療指數窄且呈非線性代謝的藥物，治療藥物監測極為重要。

給藥方案的設計與最佳化#

藥物效果有特徵性的時間模式：強度與超過最低有效濃度（MEC, minimum effective concentration）的程度相關，持續時間反映濃度維持在 MEC 之上的時間。**治療窗（therapeutic window）**是兼具療效與可接受毒性的濃度範圍。

Figure 2–6：藥物效應的時間特性與治療窗

  • 維持劑量：調整給藥速率使輸入等於損失，給藥速率 = 目標 Cp × CL / F。
  • 負荷劑量（loading dose）= 目標 Cp × Vss / F，用於需快速達到治療濃度時（如心肌梗塞後使用 lidocaine）。缺點是敏感者可能突然暴露於毒性濃度，故常分次給予。
  • 給藥間隔：間隔等於 t½ 時波動約 2 倍，通常可接受；低毒性藥物可採最大劑量策略、拉長間隔。

個體化劑量與治療藥物監測#

「一體適用」的標準方案忽略了顯著的個體間差異（F、CL、Vss 的標準差約 20%、50%、30%）。

  • 對治療指數低的藥物（如心臟糖苷、抗心律不整藥、抗癲癇藥、免疫抑制劑、theophylline、warfarin），個體化劑量至關重要。
  • 治療藥物監測（therapeutic drug monitoring）：在穩態量測濃度以修正 CL/F 估計值。採樣應在前次給藥後、下次給藥前（濃度最低時）進行；給藥開始後須等約 4 個 t½ 達穩態才反映清除率。
  • 早期吸收後的濃度反映吸收速率與中央室體積，對選擇長期維持劑量幾無意義。

「藥不吃就沒效。」順從性（compliance）是治療成敗的關鍵。未特別介入時，約僅 50% 病人合理遵循方案，約六分之一基本上不遵醫囑。漏服比過量常見，且每日須記得服藥的次數比藥物種類數更影響順從性；減少給藥次數可改善遵醫囑性。