免疫藥理學（immunopharmacology）研究藥物如何調節免疫系統功能，涵蓋免疫抑制（用於移植與自體免疫疾病）、免疫刺激（用於癌症與感染）和免疫相關不良反應（藥物過敏）三大領域。

免疫系統概覽#

先天免疫（Innate Immunity）#

先天免疫是快速、非特異的第一道防線：

• 物理屏障：皮膚、黏膜、纖毛
• 細胞成分：嗜中性球（neutrophils）、自然殺手細胞（NK cells）、巨噬細胞（macrophages）、樹突細胞（dendritic cells）
• 體液成分：補體系統、急性期蛋白、細胞激素

適應性免疫（Adaptive Immunity）#

適應性免疫具有抗原特異性和免疫記憶：

T 細胞活化（兩訊號模型）：

1. 第一訊號：T 細胞受體（TCR）辨識抗原呈現細胞（APC）上的 MHC-抗原胜肽複合物
2. 第二訊號（共刺激）：CD28 與 APC 上的 CD80/CD86 結合

負向調控（免疫檢查點）：

• CTLA-4：T 細胞活化後上調，競爭性結合 CD80/CD86，抑制過度活化
• PD-1（programmed death-1）：與腫瘤細胞或 APC 上的 PD-L1/PD-L2 結合後，抑制 T 細胞效應功能

T 細胞亞群（Subsets）：

• TH1：分泌 IFN-γ、IL-2；促進細胞免疫；對抗胞內菌和病毒
• TH2：分泌 IL-4、IL-5、IL-13；促進 B 細胞和 IgE 生成；過敏反應
• TH17：分泌 IL-17；對抗真菌和胞外菌；亦參與自體免疫
• Treg（調節 T 細胞）：分泌 IL-10、TGF-β；抑制過度免疫反應，維持自我耐受

B 細胞與抗體： B 細胞在抗原和 T 細胞輔助（CD40L-CD40 互動）下活化，分化為漿細胞，分泌 IgM、IgG、IgA、IgE、IgD。

過敏反應（Hypersensitivity）#

依 Gell 和 Coombs 分類：

免疫抑制藥物#

免疫抑制藥物主要用於兩類臨床情境：器官移植（防止排斥）和自體免疫疾病。

糖皮質激素（Glucocorticoids）#

糖皮質激素（如潑尼松 prednisone、甲潑尼龍 methylprednisolone）是廣效免疫抑制和抗炎藥物，詳見第 39 章。

免疫抑制機制：

• 與胞質糖皮質激素受體（GR）結合，調控基因表達
• 抑制 NF-κB，減少 IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α 等細胞激素合成
• 誘導淋巴球凋亡，使循環 T 細胞減少
• 抑制抗原呈現和巨噬細胞功能

臨床用途：移植排斥預防與治療、急性 GVH 病（移植物抗宿主病）、多種自體免疫病（SLE、RA、IBD、腎病症候群等）的一線或輔助治療。

長期使用的重要副作用包括骨質疏鬆、高血糖（類固醇糖尿病）、HPA 軸抑制、感染風險增加、庫欣症候群、生長遲緩（兒童）。

鈣調磷酸酶抑制劑（Calcineurin Inhibitors）#

環孢素（Cyclosporine）#

環孢素（cyclosporine，cyclosporin A）是從真菌代謝物提取的環狀多肽，為移植免疫抑制的核心藥物。

作用機制：

• 環孢素進入 T 細胞後，與胞質蛋白**親環素（cyclophilin）**結合，形成複合物
• 此複合物抑制鈣調磷酸酶（calcineurin），一種磷酸酶，負責活化 T 細胞轉錄因子 NF-AT
• NF-AT 受阻後，IL-2、IL-3、IFN-γ 等細胞激素的基因轉錄受到抑制
• 最終結果：T 細胞活化被早期阻斷，但對已活化的 T 細胞效應功能影響較小

藥動學：

• 口服吸收緩慢且不完全（生物利用度 20–50%）
• 主要經肝臟 CYP3A 代謝，藥物相互作用多（azole 類抗黴菌藥、大環內酯類、鈣離子拮抗劑可增加血中濃度；rifampin 降低血中濃度）
• 需監測穩態血藥濃度（trough level）以個體化給藥

臨床用途：

• 腎、肝、心、胰臟等實體器官移植；幹細胞移植的 GVH 病預防（常與甲胺蝶呤聯用）
• 自體免疫：葡萄膜炎、類風濕性關節炎、乾癬、哮喘
• 眼用製劑（Restasis）：嚴重乾眼症

毒性：

• 腎毒性（Nephrotoxicity）：最重要的劑量限制毒性，可能為可逆或不可逆
• 高血壓、高血糖、肝功能異常、高鉀血症、神經毒性（震顫、癲癇）、多毛症（hirsutism）
• 長期使用增加淋巴瘤和皮膚癌風險
• 骨髓抑制極少（此為優點，可與骨髓毒性藥物聯用）

他克莫司（Tacrolimus）#

他克莫司（tacrolimus，FK506）是由鏈黴菌（Streptomyces tsukubaensis）產生的大環內酯類抗生素，機制與環孢素類似但靶蛋白不同。

• 與胞質蛋白 FKBP（FK 結合蛋白） 結合，形成複合物同樣抑制鈣調磷酸酶
• 效力比環孢素強 10–100 倍（重量比）
• 適應症與環孢素相似，但他克莫司在實體器官移植中已成更主流的首選
• 外用製劑（tacrolimus ointment）：異位性皮膚炎、乾癬
• 毒性：腎毒性、神經毒性（震顫、頭痛）、高血糖（糖尿病風險高於環孢素）、高血壓、高鉀血症；亦需監測血藥濃度

增殖訊號抑制劑（Proliferation Signal Inhibitors, PSIs）#

西羅莫司與依維莫司（Sirolimus & Everolimus）#

**西羅莫司（sirolimus，rapamycin）和衍生物依維莫司（everolimus）**的作用機制不同於鈣調磷酸酶抑制劑：

• 與 FKBP12 結合後，複合物抑制mTOR（mammalian target of rapamycin），而非鈣調磷酸酶
• mTOR 是細胞增殖、生長和血管新生的關鍵激酶；mTOR 抑制阻斷 IL 驅動的 T 細胞增殖
• 腎毒性遠少於鈣調磷酸酶抑制劑（此為優點）

臨床用途：

• 實體器官移植排斥預防；GVH 病預防和治療
• 西羅莫司洗脫支架（drug-eluting stent）：減少冠狀動脈支架術後再狹窄
• 依維莫司亦用於某些腫瘤（腎細胞癌、乳癌 HR+、神經內分泌瘤）

毒性： 骨髓抑制（尤其血小板減少）、高三酸甘油酯血症、肺炎、肝毒性、腹瀉；與鈣調磷酸酶抑制劑聯用時溶血性尿毒症候群風險增加。

PSIs 腎毒性少，但不能完全取代鈣調磷酸酶抑制劑。聯用時劑量調整複雜，且 PSIs 亦被 CYP3A 和 P-醣蛋白代謝，藥物交互作用多。

黴酚酸酯（Mycophenolate Mofetil, MMF）#

黴酚酸酯（mycophenolate mofetil）是黴酚酸（mycophenolic acid）的前驅藥，分離自青黴菌（Penicillium glaucus）。

• 活化後抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶（IMPDH），選擇性阻斷嘌呤從頭合成（de novo synthesis）
• 淋巴球（T 和 B 細胞）高度依賴從頭嘌呤合成，其他細胞可利用補救途徑，故 MMF 選擇性較高
• 抑制 T 和 B 細胞增殖，也可減少血管平滑肌細胞增殖（對抗慢性排斥血管病變）

臨床用途： 實體器官移植（常與鈣調磷酸酶抑制劑和糖皮質激素組成三聯療法）；GVH 病預防和治療；狼瘡性腎炎；RA；IBD 等自體免疫病

毒性： 消化道不適（噁心、腹瀉）、可逆性骨髓抑制（以嗜中性球減少為主）、頭痛、高血壓

細胞毒性免疫抑制劑（Cytotoxic Immunosuppressants）#

硫唑嘌呤（Azathioprine）#

硫唑嘌呤（azathioprine）是 6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP）的前驅藥（詳見第 54 章）。

• 在肝內轉換為 6-MP，再代謝為活性巰核苷酸，干擾嘌呤合成，抑制抗原刺激後的淋巴球增殖
• 用於腎移植、SLE、RA、IBD、自體免疫溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜（ITP）等
• 重要交互作用：別嘌呤醇（allopurinol）抑制黃嘌呤氧化酶，使硫唑嘌呤代謝受阻，毒性增加 2–4 倍；若必須合用，硫唑嘌呤劑量需降至 1/4–1/3
• 毒性： 骨髓抑制（白血球減少、血小板減少）、肝功能異常、噁心嘔吐

環磷醯胺（Cyclophosphamide）#

環磷醯胺（cyclophosphamide）是強效烷化劑（詳見第 54 章），亦用於免疫抑制：

• 殺傷增殖中的淋巴球；高劑量可誘導免疫耐受
• 用於嚴重 SLE（尤其狼瘡性腎炎）、ANCA 相關血管炎（Wegener 肉芽腫病）、幹細胞移植預處理
• 毒性：出血性膀胱炎（需美司鈉 mesna 預防）、骨髓抑制、噁心嘔吐

來氟米特與特立氟米特（Leflunomide & Teriflunomide）#

來氟米特（leflunomide）可逆性抑制二氫乳清酸脫氫酶（DHODH），阻斷嘧啶從頭合成，減少淋巴球活化。

• 用於：類風濕性關節炎（FDA 批准）
• 特立氟米特（teriflunomide）：來氟米特的活性代謝物，FDA 批准用於復發緩解型多發性硬化症
• 毒性：肝酶升高、腎損傷；妊娠禁忌（致畸）；嗜中性球減少

羥氯喹（Hydroxychloroquine）#

羥氯喹（hydroxychloroquine）是抗瘧藥，亦有免疫調節效果：

• 機制：升高溶酶體 pH，抑制抗原呈現和 MHC class II 分子的胜肽載入，降低 T 細胞活化
• 用途：RA、SLE（常為基礎治療）；GVH 病預防
• 毒性：視網膜毒性（長期高劑量）；QT 延長

免疫抑制性抗體#

抗淋巴球球蛋白（Antilymphocyte/Antithymocyte Globulin, ALG/ATG）#

以人類淋巴球或胸腺細胞免疫馬或兔所製備的多株抗血清：

• 主要耗竭循環 T 細胞（尤其長壽命的周邊 T 細胞）
• 用於移植前誘導免疫抑制、急性或類固醇抵抗排斥、再生障礙性貧血（高劑量 ATG）
• 副作用：注射部位疼痛（III 型過敏）、血清病、細胞激素釋放症候群、過敏反應

靜脈注射免疫球蛋白（IGIV）#

靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IGIV）為數千名健康捐贈者的混合 IgG 製劑：

• 高劑量（2 g/kg）作用機制：調節 T/B 細胞比例、Fc 受體封鎖、增加抗體分解代謝、idiotype-anti-idiotype 交互作用
• 用途：
  • 原發性免疫缺乏（補充抗體）
  • 川崎病（Kawasaki disease）：降低冠狀動脈瘤風險的最有效治療
  • ITP（特發性血小板減少性紫癜）：Fc 受體封鎖，減少血小板破壞
  • SLE、Guillaume-Barré 症候群、重症肌無力等自體免疫病

Rho(D) 免疫球蛋白#

Rho(D) 免疫球蛋白（Rho(D) immune globulin）是含高效價抗 Rho(D) 抗原 IgG 的濃縮製劑：

• 用於 Rh 陰性母親在分娩 Rh 陽性嬰兒後 24–72 小時內肌肉注射（300 mcg）
• 機制：被動注入的抗 Rho(D) 抗體迅速清除嬰兒的 Rh 陽性紅血球，使母親的免疫系統來不及對 Rho(D) 抗原產生記憶 B 細胞
• 預防後續妊娠中的新生兒溶血病（erythroblastosis fetalis）
• 亦用於妊娠早期流產、異位妊娠後的 Rh 陰性母親（妊娠 26–28 週預防性給藥）

治療性單株抗體（Monoclonal Antibodies, Mabs）#

單株抗體（monoclonal antibodies, Mabs）是現代生物製劑的核心。命名規則：

• 人源化抗體（humanized）：-umab 或 -zumab
• 嵌合抗體（chimeric）：-imab 或 -ximab
• 全人源抗體（fully human）：-umab

抗癌 Mabs#

抗體藥物複合物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs） 將高效細胞毒性藥物（如 MMAE、mertansine）透過連接子與抗體偶聯，靶向遞送至腫瘤細胞，降低全身毒性。

免疫檢查點抑制劑 Mabs#

抗炎 Mabs 和融合蛋白#

抗 TNF-α 製劑：

• 英夫利昔單抗（infliximab）：嵌合 IgG1，用於 RA、AS、Crohn 病、UC、牛皮癬性關節炎
• 阿達木單抗（adalimumab）：全人源 IgG1，最廣泛使用的生物製劑之一
• 依那西普（etanercept）：TNFR2-IgG 融合蛋白，用於 RA、AS、乾癬
• 賽妥珠單抗（certolizumab pegol）：pegylated Fab 片段；可用於妊娠期（胎盤轉移少）
• 戈利木單抗（golimumab）：月注一次的全人源抗 TNF-α 抗體

抗 TNF-α 藥物治療前必須篩查潛伏性結核（TST 或 IGRA）；治療期間避免接種活疫苗；注意機會性感染（組織胞漿菌病、球黴菌病）和淋巴瘤風險。

T 細胞共刺激阻斷：

• 阿巴西普（abatacept） 和 貝拉西普（belatacept）：CTLA-4-IgG 融合蛋白，阻斷 CD80/CD86 與 CD28 的共刺激訊號
  • 阿巴西普：RA、幼年型 RA（首個非 TNF-α 的生物製劑）
  • 貝拉西普：腎移植排斥預防

IL-1 拮抗劑：

• 阿那白滯素（anakinra）：重組 IL-1 受體拮抗劑，用於 RA 和冷熱素相關週期發熱症候群（CAPS）
• 卡那奴單抗（canakinumab）：抗 IL-1β，用於 CAPS、全身性幼年型特發性關節炎

IL-6/IL-6R 拮抗劑：

• 托珠單抗（tocilizumab）：抗 IL-6 受體，用於 RA、全身性 JIA、細胞激素釋放症候群（CAR-T 治療後）

IL-5 拮抗劑（抗嗜酸球）：

• 美泊利珠單抗（mepolizumab）、貝那利珠單抗（benralizumab）、瑞利珠單抗（reslizumab）：用於嚴重嗜酸球性哮喘

IL-17 拮抗劑（抗乾癬）：

• 伊克思珠單抗（ixekizumab）、塞庫奴單抗（secukinumab）：用於中重度乾癬、乾癬性關節炎、強直性脊椎炎

IL-23 拮抗劑：

• 烏司他單抗（ustekinumab）：靶向 IL-12/IL-23 共享的 p40 亞基；用於乾癬、乾癬性關節炎、Crohn 病
• 瑞薩奇珠單抗（risankizumab）、替度珠單抗（tildrakizumab）：靶向 IL-23 p19 亞基；乾癬

IL-4/IL-13 拮抗劑：

• 度普利尤單抗（dupilumab）：靶向 IL-4 受體 α 鏈（同時阻斷 IL-4 和 IL-13 訊號）；中重度異位性皮膚炎、嚴重嗜酸球性哮喘

抗 IgE：

• 奧馬珠單抗（omalizumab）：人源化抗 IgE Mab，阻斷 IgE 與肥大細胞/嗜鹼球高親和力 Fcε 受體的結合；用於過敏性哮喘、慢性蕁麻疹

腸道選擇性整合素拮抗劑：

• 那他珠單抗（natalizumab）：靶向 α4 整合素，抑制白血球進入 CNS 和腸道；用於多發性硬化症和 Crohn 病；增加 JC 病毒相關進行性多灶性白質腦病（PML）風險
• 維多珠單抗（vedolizumab）：靶向腸道特異性 α4β7 整合素；Crohn 病和潰瘍性結腸炎；全身免疫抑制少

其他重要 Mabs：

• 巴利昔單抗（basiliximab）：嵌合抗 CD25 Mab，阻斷 IL-2 受體，用於腎移植排斥預防
• 貝利木單抗（belimumab）：抗 B 細胞活化因子（BAFF）Mab，用於自體抗體陽性的活動性 SLE
• 阿利西尤單抗（alirocumab） 和 依洛優單抗（evolocumab）：抗 PCSK9，降低 LDL；用於家族性高膽固醇血症或高心血管風險患者
• 地諾單抗（denosumab）：抗 RANKL，抑制破骨細胞，用於骨質疏鬆症和骨轉移
• 依庫利珠單抗（eculizumab）：抗補體 C5，用於陣發性夜間血紅蛋白尿症（PNH）和非典型溶血性尿毒症候群（aHUS）；使用前需接種腦膜炎球菌疫苗

嵌合抗原受體 T 細胞治療（CAR T Cells）#

CAR T 細胞（chimeric antigen receptor T cells）是目前最先進的細胞免疫療法：

1. 從患者抽取外周血 T 細胞
2. 以慢病毒載體轉導，使 T 細胞表達嵌合抗原受體（CAR）——由腫瘤靶抗原的抗體可變區融合胞內 T 細胞訊號域組成
3. 體外擴增後回輸患者（自體療法）

已批准產品：

• 阿基侖賽（axicabtagene ciloleucel，Yescarta）：抗 CD19 CAR-T，用於復發/難治性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者
• 蒂薩根賴赤骨（tisagenlecleucel，Kymriah）：抗 CD19 CAR-T，用於 ≤25 歲復發/難治性 B 細胞 ALL 及成人 DLBCL

主要毒性：

• 細胞激素釋放症候群（cytokine release syndrome, CRS）：發燒、低血壓、缺氧，嚴重可危及生命；以托珠單抗（tocilizumab）± 糖皮質激素治療
• 神經毒性（ICANS）：意識混亂、失語、癲癇；支持性治療
• 持續性低免疫球蛋白血症（B 細胞耗竭後）：需 IGIV 補充
• 費用極為昂貴，目前限於高度難治性疾病

多發性硬化症的治療#

多發性硬化症（multiple sclerosis, MS）是由 CD4+ T 細胞（TH1 和 TH17）攻擊髓鞘引起的自體免疫性脫髓鞘疾病。

常用藥物：

芬戈莫德（fingolimod）：S1P 受體調節劑（鞘氨醇 1-磷酸受體），使淋巴球滯留在淋巴結和胸腺，減少循環淋巴球；初次給藥後需心臟監測 6 小時（可引起心搏過緩和 QT 延長）。

細胞激素（Cytokines）#

細胞激素（cytokines）是由白血球等細胞分泌的蛋白質，在免疫調節和造血中扮演重要角色。藥用細胞激素以基因重組技術生產。

干擾素（Interferons）#

• IFN-α：由白血球產生，具抗病毒、抑制細胞增殖、活化 NK 細胞效應
  • 批准用途：毛狀細胞白血病、CML（現已被 TKI 取代）、惡性黑色素瘤、Kaposi 肉瘤、慢性 HBV/HCV 感染
• IFN-β：由纖維母細胞產生；IFN-β-1a 和 -1b 批准用於復發緩解型多發性硬化症
• IFN-γ：由活化 T 細胞分泌；批准用於慢性肉芽腫病（chronic granulomatous disease）

IFN 共同毒性： 流感樣症狀（發燒、寒顫、肌痛、頭痛）、疲倦、厭食；長期使用可出現骨髓抑制、抑鬱、甲狀腺炎。

IL-2（白介素-2）#

重組 IL-2（阿地白介素，aldesleukin）：

• 促進 T 細胞、NK 細胞增殖和活化
• 批准用於轉移性腎細胞癌和惡性黑色素瘤（高劑量方案）
• 毒性嚴重：毛細血管漏綜合徵（capillary leak syndrome）引起水腫、低血壓、器官功能損害，需住院監測

集落刺激因子（Colony-Stimulating Factors, CSFs）#

詳見第 33 章。主要製劑包括：

• 非格司亭（filgrastim）/ G-CSF：促進嗜中性球生成，用於化療後嗜中性球減少
• 促紅血球生成素（erythropoietin, EPO）：用於腎性貧血和化療性貧血

藥物過敏與免疫介導不良反應#

藥物可啟動免疫系統，引起不良反應，統稱「藥物過敏（drug allergy）」。

I 型：IgE 介導立即型過敏#

• 藥物（半抗原，hapten）與宿主蛋白共價結合，刺激 IgE 產生
• IgE 固定於肥大細胞/嗜鹼球；再次接觸藥物後交聯 IgE，導致脫顆粒（釋放組胺、白三烯等）
• 臨床表現：蕁麻疹、血管性水腫、支氣管痙攣、過敏性休克（anaphylaxis）
• 治療： 腎上腺素（anaphylaxis 首選）、抗組胺藥、糖皮質激素、支氣管擴張藥
• 脫敏療法（desensitization）： 無替代藥物時（如青黴素、胰島素），可從極小劑量開始緩慢增加，逐步消耗 IgE；過程需醫療監督，腎上腺素備用

II 型：細胞毒性型#

• 藥物修飾宿主細胞蛋白質，誘發 IgG/IgM 抗體結合至細胞表面，引起補體介導溶解或 ADCC
• 例：甲基多巴引起自體免疫溶血性貧血；奎尼丁引起血小板減少性紫癜

III 型：免疫複合物型（血清病）#

• 藥物-IgG 複合物沉積於基底膜，補體活化，白血球浸潤
• 臨床：蕁麻疹、關節痛、淋巴結腫大、腎炎、發燒（給藥後 6–12 天）
• 高劑量糖皮質激素；嚴重者血漿置換

IV 型：遲發型細胞介導過敏#

• T 細胞介導，24–48 小時後出現（如接觸性皮膚炎、PPD 皮膚試驗陽性反應）

某些非免疫介導的藥物反應（如 G6PD 缺乏者服用伯氨喹引起溶血、氯黴素引起的再生障礙性貧血）可能被誤認為過敏反應，應注意鑑別。

免疫抑制的臨床應用#

實體器官移植#

移植排斥分四型：

1. 超急性排斥（hyperacute）：移植後數小時內，由預存抗體引起；無法以免疫抑制藥物控制
2. 加速排斥（accelerated）：數天內；亦難以控制
3. 急性排斥（acute）：移植後數天至數月；細胞免疫為主；可用硫唑嘌呤、MMF、環孢素、他克莫司、糖皮質激素等治療
4. 慢性排斥（chronic）：月至年後；以血管纖維化為特徵；與急性排斥使用相似藥物

標準免疫抑制方案（三聯療法）：鈣調磷酸酶抑制劑 + MMF（或硫唑嘌呤）+ 糖皮質激素

造血幹細胞移植（Hematopoietic Stem Cell Transplantation）#

移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）：

• 急性 GVHD（< 100 天）：供體 T 細胞攻擊受體皮膚、肝臟、腸道；以皮疹、嚴重腹瀉、肝毒性為主要表現；一線治療：高劑量糖皮質激素
• 慢性 GVHD（> 100 天）：類似硬皮病等自體免疫表現；預防用環孢素或他克莫司 + 甲胺蝶呤
• 不同於實體器官移植，多數幹細胞移植患者在 GVHD 緩解後（約移植後 1–2 年）可停用免疫抑制藥物

自體免疫疾病#

免疫抑制藥物在多種自體免疫病中有不同療效：

• 可獲完全緩解：自體免疫溶血性貧血、ITP、Hashimoto 甲狀腺炎、顳動脈炎
• 可顯著改善：SLE、急性腎炎、RA、炎症性肌病
• 多發性硬化症：治療反應多變，需個別化選擇（見上節）