癌症化學治療（cancer chemotherapy）是利用藥物殺傷或抑制腫瘤細胞的全身性治療方式。與手術、放射治療等局部治療不同，化學治療可到達全身各處，適用於播散性或轉移性腫瘤。本章介紹腫瘤藥理學的基本原則及主要抗腫瘤藥物。

癌症的病因與治療策略#

腫瘤的分子基礎#

癌症源自基因突變的積累，導致細胞增殖失控。相關機制包括：

• 致癌基因（oncogenes）活化：如 RAS、MYC、BCR-ABL、HER2 等，促進細胞增殖
• 腫瘤抑制基因（tumor suppressor genes）失活：如 TP53、RB1、BRCA1/2，失去正常增殖調控
• DNA 修復基因缺陷：如 mismatch repair（MMR）缺陷，使突變率增加
• 端粒酶（telomerase）再活化：使癌細胞逃避複製衰老
• 血管新生（angiogenesis）：腫瘤誘導新血管形成以獲取養分

治療模式#

• 根治性（curative）治療：目標是完全消除腫瘤，如白血病、睾丸癌、霍奇金淋巴瘤
• 輔助性（adjuvant）治療：手術後給予，消除殘餘微小病灶
• 新輔助（neoadjuvant）治療：手術前給予，縮小腫瘤以利切除
• 姑息性（palliative）治療：無法根治時，延長存活、改善生活品質

腫瘤細胞動力學#

細胞週期（Cell Cycle）#

理解細胞週期對化療藥物的設計至關重要：

• G₁ 期（Gap 1）：細胞生長，為 DNA 合成做準備
• S 期（Synthesis）：DNA 複製
• G₂ 期（Gap 2）：有絲分裂前的準備
• M 期（Mitosis）：細胞分裂
• G₀ 期：靜止期（非增殖細胞）

細胞週期專一性藥物（cell cycle–specific, CCS）：只在特定週期時相有效，如 S 期的抗代謝藥物、M 期的長春花鹼類。

細胞週期非專一性藥物（cell cycle–nonspecific, CCNS）：在任何時相均有效，如烷化劑、抗腫瘤抗生素。

對數殺傷假說（Log Kill Hypothesis）#

固定劑量的藥物可殺死固定比例（而非固定數量）的腫瘤細胞。例如，一療程殺死 99.9%（3 log）腫瘤細胞，但如果起始為 10¹² 個細胞，仍剩餘 10⁹ 個細胞，需多療程才能達到根治。

Gompertz 生長模型#

腫瘤生長並非線性，而是遵循 Gompertz 曲線：

• 腫瘤小時：增殖快，對化療較敏感（生長分數 high）
• 腫瘤大時：大部分細胞處於 G₀，對 CCS 藥物不敏感

新輔助化療的理論基礎之一：腫瘤負荷較小時，腫瘤生長分數高，化療相對有效；先化療縮瘤後再行手術，可提高根治機會。

藥物耐藥性（Drug Resistance）#

原發性與獲得性耐藥#

• 原發性耐藥（intrinsic resistance）：治療前即已存在的耐藥克隆
• 獲得性耐藥（acquired resistance）：治療選擇壓力下耐藥克隆被篩選出

多重耐藥（Multidrug Resistance, MDR）#

P-醣蛋白（P-glycoprotein）（由 MDR1/ABCB1 基因編碼）是最重要的多重耐藥機制：

• 屬 ATP-結合型藥物外排泵，可排出親脂性天然藥物（如長春花鹼類、紫杉醇、蒽環類、依托泊苷）
• 腫瘤細胞過度表現 P-醣蛋白時，多種結構不相關的藥物均受影響

其他耐藥機制：

• 藥物活化缺陷（如抗代謝藥物的活化酶缺乏）
• 藥物標靶突變（如拓撲異構酶 Ⅱ 突變）
• DNA 修復能力增強
• 抗凋亡蛋白（如 BCL-2）過度表現

聯合化療（combination chemotherapy）的原則之一是選用不同耐藥機制的藥物，避免共同的交叉耐藥，並有協同殺傷效果。

烷化劑（Alkylating Agents）#

烷化劑是 CCNS 藥物，可在任何細胞週期時相造成 DNA 損傷。

作用機制#

烷化劑將烷基（alkyl group）共價結合至 DNA（主要為 N-7 鳥嘌呤位置），導致：

• DNA 鏈內交聯（intrastrand crosslink）
• DNA 鏈間交聯（interstrand crosslink）
• DNA-蛋白質交聯
• DNA 鏈斷裂

上述損傷阻斷 DNA 複製，引發細胞凋亡。

氮芥類（Nitrogen Mustards）#

| 異環磷醯胺（ifosfamide） | 結構類似環磷醯胺，須合用美司鈉；神經毒性（腦病）較環磷醯胺多 | | 苯丁酸氮芥（chlorambucil） | 口服，用於慢性淋巴球性白血病（CLL）、低度惡性淋巴瘤 | | 美法蘭（melphalan） | 口服或靜脈，用於多發性骨髓瘤 | | 苯達莫司汀（bendamustine） | 兼具烷化劑與嘌呤類似物特性；用於 CLL、惰性 B 細胞淋巴瘤 |

亞硝基脲類（Nitrosoureas）#

卡莫司汀（carmustine, BCNU） 和 洛莫司汀（lomustine, CCNU） 具高度親脂性，可穿越血腦屏障：

• 用於腦部腫瘤（膠質母細胞瘤）
• 延遲性骨髓抑制（治療後 4–6 週）是特徵
• 肺纖維化：長期使用風險

其他烷化劑#

• 達卡巴嗪（dacarbazine）：用於黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤（ABVD 方案）
• 替莫唑胺（temozolomide）：口服前驅藥，用於膠質母細胞瘤（同步放化療）；MGMT 甲基化者療效較好
• 白消安（busulfan）：口服，選擇性對骨髓幹細胞毒性強；用於慢性骨髓性白血病（CML）舊方案及幹細胞移植預處理

鉑類化合物（Platinum Analogs）#

鉑類不屬於烷化劑，但作用機制類似——與 DNA 形成鏈內或鏈間交聯（以 N-7 鳥嘌呤和腺嘌呤位置為主）。屬 CCNS 藥物。

代表藥物#

順鉑（cisplatin）：

• 用於睾丸癌（治癒性）、卵巢癌、肺癌、頭頸癌、膀胱癌
• 腎毒性（劑量限制性）：需充分水化並監測腎功能
• 神經毒性：周圍神經病變（累積性）
• 耳毒性（高頻聽力喪失）
• 強力致吐藥，需預防性止吐（5-HT₃ 受體拮抗劑 + NK-1 受體拮抗劑 + 地塞米松）

卡鉑（carboplatin）：

• 腎毒性和神經毒性少於順鉑，但骨髓抑制（血小板減少）較明顯
• 用於卵巢癌、肺癌；常與紫杉醇聯用

奧沙利鉑（oxaliplatin）：

• 用於結直腸癌（FOLFOX 方案）
• 特徵性毒性：急性冷誘發感覺異常（碰觸冷物引起手腳和咽喉的急性感覺異常）和累積性周圍神經病變

抗代謝藥物（Antimetabolites）#

抗代謝藥物為 CCS 藥物（主要作用於 S 期），藉由干擾核酸合成而殺傷增殖旺盛的細胞。

抗葉酸藥物（Antifolates）#

甲胺蝶呤（methotrexate, MTX）：

• 抑制二氫葉酸還原酶（dihydrofolate reductase, DHFR），阻斷四氫葉酸（THF）的再生，造成 dTMP 和嘌呤合成障礙
• 聚麩胺酸化（polyglutamation）使 MTX 在細胞內積累，增強並延長作用
• 用途廣泛：急性淋巴球性白血病（ALL）、骨肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、CNS 淋巴瘤（鞘內注射）、乳癌；低劑量用於類風濕性關節炎、牛皮癬
• 「葉酸救援（leucovorin rescue）」：高劑量 MTX 後給予亞葉酸鈣（leucovorin），可選擇性保護正常細胞
• 毒性：黏膜炎、骨髓抑制；腎毒性（高劑量時，需監測血藥濃度）；肺炎（過敏性）；肝纖維化（長期低劑量）；妊娠禁用（致畸）

培美曲塞（pemetrexed）：

• 抑制多種葉酸依賴酶（DHFR、TS、GARFT），阻斷嘌呤和嘧啶合成
• 用於非小細胞肺癌（非鱗狀）、惡性間皮瘤
• 需補充葉酸和維生素 B₁₂ 以減少毒性

嘧啶拮抗劑（Pyrimidine Antagonists）#

氟尿嘧啶（5-fluorouracil, 5-FU）：

• 前驅藥，在體內轉換為 FdUMP，不可逆抑制胸苷酸合酶（thymidylate synthase, TS），阻斷 dTMP 合成（「無胸腺嘧啶死亡」）；另有 FUTP 摻入 RNA 干擾 RNA 合成
• 臨床使用常與亞葉酸鈣（leucovorin）合用以穩定 FdUMP-TS 複合物，增強療效
• 用途：結直腸癌（FOLFOX、FOLFIRI）、頭頸癌、胃癌、胰臟癌
• 毒性：骨髓抑制、黏膜炎；手足症候群（連續輸注）；神經毒性（小腦毒性）
• 卡培他濱（capecitabine）：5-FU 的口服前驅藥，在腫瘤組織中的胸苷磷酸酶（thymidine phosphorylase）活性較高，可選擇性在腫瘤局部活化；用於結直腸癌、乳癌

吉西他濱（gemcitabine）：

• 胞苷類似物；活化後抑制核糖核酸還原酶（ribonucleotide reductase）並摻入 DNA，造成鏈終止
• 用於胰臟癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌
• 毒性：骨髓抑制（血小板減少）、流感樣症狀、輸液相關反應

阿糖胞苷（cytarabine, Ara-C）：

• 胞苷類似物；活化後（Ara-CTP）競爭性抑制 DNA 聚合酶並摻入 DNA
• 對急性骨髓性白血病（AML）具高度選擇性；亦用於 ALL 和非霍奇金淋巴瘤
• 高劑量方案（HiDAC）用於 AML 鞏固治療，但小腦毒性為特殊副作用

嘌呤拮抗劑（Purine Antagonists）#

• 6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP） 和 6-硫鳥嘌呤（6-thioguanine, 6-TG）：代謝後抑制嘌呤合成；6-MP 用於 ALL 維持治療；TPMT（thiopurine methyltransferase）基因型影響代謝，需基因型篩查
• 克拉屈濱（cladribine） 和 噴司他丁（pentostatin）：主要用於毛狀細胞白血病（hairy cell leukemia）
• 氟達拉濱（fludarabine）：用於 CLL；可引起顯著免疫抑制（T 細胞耗竭）

天然產物（Natural Products）#

長春花鹼類（Vinca Alkaloids）#

來源於長春花（Catharanthus roseus），作用於 S 期後（M 期）：

• 長春新鹼（vincristine） 和 長春花鹼（vinblastine） 及 長春瑞濱（vinorelbine）
• 作用機制：與微管蛋白（tubulin）β 亞基結合，抑制微管聚合（去聚合效應），破壞有絲分裂紡錘體，使細胞停止於 M 期
• 用途：長春新鹼用於 ALL、霍奇金淋巴瘤（MOPP/CHOP 方案）、小細胞肺癌；長春花鹼用於霍奇金淋巴瘤、睾丸癌；長春瑞濱用於非小細胞肺癌、乳癌
• 毒性：
  • 長春新鹼：周圍神經毒性（劑量限制性），骨髓抑制輕微
  • 長春花鹼：骨髓抑制（劑量限制性），神經毒性較少

長春花鹼類嚴禁鞘內注射（intrathecal injection）—— 鞘內注射長春新鹼可造成致命性上行性脊髓病變。給藥時必須特別確認給藥途徑。

紫杉烷類（Taxanes）#

來源於紫杉樹（Taxus 屬）：

• 太平洋紫杉醇（paclitaxel） 和 多西他賽（docetaxel），以及白蛋白結合型紫杉醇（nab-paclitaxel）
• 作用機制：與微管蛋白 β 亞基結合，促進微管聚合並穩定微管（與長春花鹼類相反），阻止紡錘體解聚，使細胞停止於 M 期
• 用途：乳癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、胃癌（多西他賽）
• 毒性：
  • 過敏反應（paclitaxel 溶媒 Cremophor EL 引起）：需預先給予糖皮質激素和抗組胺藥
  • 周圍神經病變（累積性）
  • 骨髓抑制（嗜中性球減少）
  • 液體滯留（多西他賽特有，可用糖皮質激素預防）

表鬼臼毒素類（Epipodophyllotoxins）#

來源於鬼臼草（Podophyllum peltatum）：

• 依托泊苷（etoposide, VP-16） 和 替尼泊苷（teniposide）
• 作用機制：抑制拓撲異構酶 Ⅱ（topoisomerase Ⅱ），造成 DNA 雙鏈斷裂（G₂ 期阻滯）
• 用途：小細胞肺癌、睾丸癌、淋巴瘤、白血病
• 毒性：骨髓抑制（劑量限制性）；繼發性白血病（MLL 重排，t11q23）

喜樹鹼類（Camptothecins）#

• 伊立替康（irinotecan） 和 拓撲替康（topotecan）
• 作用機制：抑制拓撲異構酶 Ⅰ（topoisomerase Ⅰ），造成 DNA 單鏈斷裂，形成穩定的藥物-酶-DNA 三元複合物
• 用途：
  • 伊立替康：結直腸癌（FOLFIRI 方案）
  • 拓撲替康：小細胞肺癌、卵巢癌
• 毒性：
  • 骨髓抑制（嗜中性球減少）
  • 伊立替康：腹瀉（急性型：膽鹼能機制，用阿托品治療；延遲型：分泌性腹瀉，用洛哌丁胺治療）
  • UGT1A1 基因多型性影響伊立替康代謝，UGT1A1*28 純合子者毒性風險更高

抗腫瘤抗生素（Antitumor Antibiotics）#

蒽環類（Anthracyclines）#

• 多柔比星（doxorubicin）、柔紅黴素（daunorubicin）、表柔比星（epirubicin）、伊達比星（idarubicin）
• 作用機制：
  1. 抑制拓撲異構酶 Ⅱ（DNA 雙鏈斷裂）
  2. DNA 嵌入（intercalation）阻礙轉錄和複製
  3. 氧化自由基（free radical）生成，氧化損傷 DNA 和心肌細胞膜
• 用途：多柔比星用於乳癌、卵巢癌、淋巴瘤、軟組織肉瘤、膀胱癌；柔紅黴素和伊達比星用於 AML
• 毒性：
  • 心毒性（Cardiotoxicity）：最嚴重的特徵性毒性，可引起不可逆的擴張型心肌病（dilated cardiomyopathy）；累積劑量限制（多柔比星 < 550 mg/m²）；右雷佐生（dexrazoxane，鐵螯合劑）可提供心臟保護
  • 骨髓抑制、黏膜炎、脫髮
  • 尿液呈紅色（藥物排泄，非血尿，需告知患者）

蒽環類（尤其多柔比星）若外滲至血管外組織，可造成嚴重組織壞死（vesicant）。靜脈注射時需謹慎，一旦外滲應立即停止輸注並處理。

博萊黴素（Bleomycin）#

• 來源於輪枝鏈黴菌（Streptomyces verticillus）
• 機制：與 Fe²⁺ 螯合後被氧化，產生自由基，直接切斷 DNA 單鏈和雙鏈（G₂ 期阻滯）
• 用途：霍奇金淋巴瘤（ABVD 方案）、睾丸癌
• 毒性：
  • 肺毒性（Pulmonary toxicity）：最重要，可進展為肺纖維化；累積劑量相關（> 400 單位）
  • 皮膚反應：色素沉著、皮革樣肥厚、指甲變化
  • 骨髓抑制輕微（有別於其他抗腫瘤藥）

絲裂黴素 C（Mitomycin C）#

• 活化後作為雙功能烷化劑，造成 DNA 鏈間交聯
• 用途：胃癌、肛門癌（常與氟尿嘧啶聯用）；膀胱癌（膀胱內灌注）
• 毒性：延遲性骨髓抑制、溶血性尿毒症候群（HUS，罕見但嚴重）

分子靶向治療（Targeted Therapy）#

靶向治療針對腫瘤細胞特有的分子靶點，相對於傳統化療具有更高的選擇性。

BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制劑#

慢性骨髓性白血病（CML）由 t(9;22) 費城染色體（Philadelphia chromosome）形成的 BCR-ABL 融合蛋白驅動。

• 伊馬替尼（imatinib, Gleevec）：首個 BCR-ABL 抑制劑，已革命性改變 CML 的治療；亦抑制 c-KIT（胃腸基質瘤，GIST）和 PDGFR
• 達沙替尼（dasatinib） 和 尼羅替尼（nilotinib）：第二代；對多種伊馬替尼耐藥突變有效
• 帕納替尼（ponatinib）：第三代；可克服 T315I「閘門守護者（gatekeeper）」突變

EGFR/HER2 抑制劑#

小分子 TKI（酪氨酸激酶抑制劑）：

• 吉非替尼（gefitinib） 和 厄洛替尼（erlotinib）：EGFR-TKI，用於 EGFR 活化突變的非小細胞肺癌
• 奧希替尼（osimertinib）：第三代 EGFR-TKI，對 T790M 耐藥突變有效，現已成為一線治療
• 拉帕替尼（lapatinib） 和 奈拉替尼（neratinib）：EGFR 和 HER2 雙重抑制劑，用於 HER2 過度表現的乳癌

單株抗體：

• 曲妥珠單抗（trastuzumab, Herceptin）：靶向 HER2 胞外域；HER2+ 乳癌和胃癌的核心治療
• 西妥昔單抗（cetuximab） 和 帕尼單抗（panitumumab）：靶向 EGFR；用於 RAS 野生型結直腸癌、頭頸癌

VEGF/VEGFR 抑制劑#

• 貝伐珠單抗（bevacizumab, Avastin）：靶向 VEGF 的單株抗體，抑制腫瘤血管新生；用於結直腸癌、肺癌、卵巢癌、膠質母細胞瘤
• 舒尼替尼（sunitinib） 和 索拉非尼（sorafenib）：多激酶抑制劑（含 VEGFR）；用於腎細胞癌、GIST、肝癌

抗 VEGF 治療的常見副作用包括高血壓、蛋白尿、傷口癒合延遲及血栓栓塞事件。手術前後需暫停使用。

BRAF 抑制劑#

• 維莫非尼（vemurafenib） 和 達拉非尼（dabrafenib）：針對 BRAF V600E 突變；用於黑色素瘤（常與 MEK 抑制劑聯用，如 trametinib）

蛋白酶體抑制劑（Proteasome Inhibitors）#

• 硼替佐米（bortezomib）：可逆性抑制 26S 蛋白酶體，阻礙蛋白質降解，導致異常蛋白積累、NF-κB 活化受阻，引發腫瘤細胞凋亡
• 卡非佐米（carfilzomib）：不可逆蛋白酶體抑制劑，對硼替佐米耐藥者部分有效
• 用途：多發性骨髓瘤（myeloma）、套細胞淋巴瘤
• 毒性：周圍神經病變（硼替佐米）、血小板減少、疲勞

免疫調節劑（Immunomodulatory Drugs, IMiDs）#

• 沙利度胺（thalidomide）、來那度胺（lenalidomide）、泊馬度胺（pomalidomide）
• 作用機制涉及靶向 CRBN（cereblon）E3 泛素連接酶，降解轉錄因子 IKZF1/IKZF3，並具有抗血管新生和免疫調節（T 細胞共刺激）效應
• 用途：多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群（5q 缺失）
• 警示：沙利度胺有嚴重致畸性（海豹肢畸形），必須嚴格避孕；靜脈血栓風險高，需抗凝預防

免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors）#

免疫檢查點抑制劑釋放 T 細胞對腫瘤細胞的殺傷能力，屬免疫腫瘤學（immuno-oncology）範疇。

• 抗 CTLA-4：伊匹單抗（ipilimumab），用於黑色素瘤（常與 nivolumab 聯用）
• 抗 PD-1：派姆單抗（pembrolizumab） 和 納武利尤單抗（nivolumab），用於黑色素瘤、肺癌、頭頸癌、膀胱癌、MSI-H 腫瘤等
• 抗 PD-L1：阿替利珠單抗（atezolizumab） 和 德瓦魯單抗（durvalumab），用於肺癌、膀胱癌等

免疫相關不良事件（irAEs）：

• 可影響任何器官系統，常見包括：結腸炎、肺炎、肝炎、內分泌病（甲狀腺炎、腦下垂體炎、腎上腺炎）、皮膚炎
• 嚴重 irAEs 需停藥並給予高劑量糖皮質激素（prednisone 1–2 mg/kg）；難治者可加用英夫利昔單抗（infliximab）等

內分泌治療（Hormonal Therapy）#

乳癌荷爾蒙治療#

• 他莫昔芬（tamoxifen）：選擇性雌激素受體調節劑（SERM），在乳腺組織拮抗雌激素；用於 ER+ 乳癌；子宮內膜癌和血栓形成是主要風險
• 芳香酶抑制劑（aromatase inhibitors, AIs）：阻斷雌激素合成；分非甾體類（anastrozole、letrozole）和甾體類（exemestane）；主要用於停經後 ER+ 乳癌；骨質疏鬆是主要副作用
• 氟維司群（fulvestrant）：純雌激素受體拮抗劑兼降解劑（SERD），無雌激素激動作用

前列腺癌荷爾蒙治療#

• GnRH 激動劑：亮丙瑞林（leuprolide）等，持續給予導致 LH 分泌抑制，達到藥物去勢；初始可有「爆發效應（flare）」，需聯用抗雄激素藥物
• 抗雄激素（antiandrogens）：比卡魯胺（bicalutamide）等，阻斷雄激素受體；新型抗雄激素藥物恩紮盧胺（enzalutamide）和阿帕魯胺（apalutamide）對去勢抵抗性前列腺癌有效
• 阿比特龍（abiraterone）：抑制 CYP17（雄激素合成關鍵酶），用於去勢抵抗性前列腺癌，需合用潑尼松以防礦鹽皮質激素相關副作用

化療常見毒性管理#

骨髓抑制#

化療最常見的劑量限制性毒性：

• 嗜中性球減少（neutropenia）：感染風險增加；G-CSF（非格司亭、培非格司亭）可縮短嗜中性球減少期
• 血小板減少（thrombocytopenia）：出血風險；血小板輸注
• 貧血（anemia）：促紅血球生成素（ESA）或輸血

噁心嘔吐#

• 高度催吐性藥物（如順鉑）：使用 5-HT₃ 拮抗劑 + NK-1 受體拮抗劑 + 地塞米松 ± 奧氮平
• 中度催吐性藥物：5-HT₃ 拮抗劑 + 地塞米松

黏膜炎（Mucositis）#

• 口腔黏膜炎常見於 MTX 和 5-FU 治療後
• 口腔冷凍療法（5-FU 輸注期間嚼冰塊）可減輕

脫髮（Alopecia）#

• 多數化療藥物引起，通常在停藥後可逆
• 頭皮冷卻帽（scalp cooling）可減少脫髮

出血性膀胱炎#

• 環磷醯胺和異環磷醯胺代謝物丙烯醛引起
• 預防：充分水化 + 美司鈉（mesna，巰基化合物中和丙烯醛）