磺胺類藥物（Sulfonamides）#
作用機轉與抗藥機轉#
磺胺類藥物是對胺基苯甲酸（PABA）的結構類似物，競爭性抑制二氫蝶酸合酶（dihydropteroate synthase），阻斷細菌葉酸（folate）從頭合成途徑。由於人類可直接利用飲食中的葉酸，此機轉具有選擇性毒性。
Figure 46-1：磺胺類藥物（Sulfanilamide、Sulfadiazine、Sulfamethoxazole）與對胺基苯甲酸（PABA）的化學結構比較
抗藥機轉：
- 細菌過量產生 PABA，競爭性拮抗藥物
- 二氫蝶酸合酶突變，對磺胺類親和力降低
- 細菌對藥物的通透性下降
臨床用途#
磺胺類單獨使用已少見，多與甲氧芐啶（trimethoprim）合用。個別磺胺類的特殊應用包括：
- 磺胺嘧啶銀（silver sulfadiazine）與甲磺醯胺（mafenide）：局部外用於燒傷創面，預防細菌感染
- 磺胺嘧啶（sulfadiazine）：與乙胺嘧啶（pyrimethamine）合用，治療弓形蟲病（toxoplasmosis）
- 腦弓形蟲病（AIDS 患者）的治療與次級預防
不良反應#
磺胺類可能引發嚴重皮膚反應，包括 Stevens-Johnson 症候群（Stevens-Johnson syndrome）和毒性表皮壞死溶解症（toxic epidermal necrolysis），一旦出現皮疹應立即停藥。
- 結晶尿（crystalluria）：多喝水可降低風險，磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole）較少見
- G6PD 缺乏症患者：發生溶血性貧血
- 新生兒：磺胺類置換膽紅素與白蛋白的結合，可導致核黃疸（kernicterus），孕婦臨近分娩及哺乳期禁用
- 骨髓抑制、腎毒性（少見）
甲氧芐啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMZ）#
作用機轉#
TMP-SMZ（甲氧芐啶 trimethoprim + 磺胺甲噁唑 sulfamethoxazole）藉由序列阻斷葉酸合成途徑產生協同殺菌效果：
Figure 46-2：磺胺類藥物與甲氧芐啶對細菌葉酸合成途徑的序列阻斷作用，最終阻斷 DNA 合成
- 磺胺甲噁唑：阻斷 PABA → 二氫蝶酸（第一步）
- 甲氧芐啶：選擇性抑制細菌二氫葉酸還原酶（dihydrofolate reductase, DHFR），阻斷二氫葉酸 → 四氫葉酸（第二步）
兩者合用使細菌無法合成功能性四氫葉酸，活性 DNA 合成受阻。
甲氧芐啶對細菌 DHFR 的親和力約為人類 DHFR 的 50,000 倍，選擇性毒性高。臨床常用比例為 TMP:SMZ = 1:5。
臨床用途#
- 肺囊蟲肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia, PCP）：高劑量靜脈注射為首選，也用於預防（口服低劑量）
- 尿路感染（UTI）：單純性 UTI（注意當地抗藥率）、前列腺炎（prostatitis）
- 皮膚及軟組織感染：社區型 MRSA（CA-MRSA）首選口服藥物之一
- 志賀氏菌腸炎（Shigellosis）、沙門氏菌感染（部分地區）
- 諾卡氏菌病（Nocardiosis）：長期高劑量治療
不良反應#
- 巨球性貧血（megaloblastic anemia）：甲氧芐啶阻斷葉酸代謝，白血球及血小板也可能減少；葉酸補充可部分改善
- 高血鉀（hyperkalemia）：甲氧芐啶阻斷遠端腎小管鈉離子通道，類似保鉀利尿劑作用
- 假性血清肌酸酐升高：甲氧芐啶競爭性抑制腎小管肌酸酐（creatinine）分泌，使血清肌酸酐輕度升高（並非真正腎損傷）
- 皮疹（HIV 患者發生率更高）
氟喹諾酮類（Fluoroquinolones）#
作用機轉#
氟喹諾酮類藉由抑制細菌 DNA 拓撲異構酶（topoisomerase），阻斷 DNA 複製與修復：
Figure 46-3：萘啶酸（Nalidixic acid）及主要氟喹諾酮類藥物（Norfloxacin、Ciprofloxacin、Levofloxacin、Moxifloxacin、Delafloxacin）的化學結構
- DNA 迴旋酶（DNA gyrase，拓撲異構酶 II）：革蘭氏陰性菌的主要作用標靶
- 拓撲異構酶 IV（topoisomerase IV）：革蘭氏陽性菌的主要作用標靶
**德拉氟沙星（delafloxacin）**對兩種酶的親和力均衡，對革蘭氏陽性菌（包括 MRSA）有更佳活性，且在酸性環境（膿腫、感染組織）中活性更強。
抗藥機轉#
- 喹諾酮結合區點突變（gyrA、parC 基因）：最常見的高水平抗藥機轉
- 外膜通透性降低或**主動外排幫浦（efflux pump）**過表達
- 質體媒介抗藥性（plasmid-mediated quinolone resistance, PMQR）：Qnr 蛋白保護拓撲異構酶，氨基配醣體乙醯轉移酶變體 AAC(6’)-Ib-cr 使藥物失活；可水平傳播
主要藥物比較#
| 藥物 | 特點 | 主要用途 |
|---|---|---|
| 環丙沙星（ciprofloxacin） | 對 G− 及 P. aeruginosa 活性最強 | 複雜性尿路感染、腸道感染、炭疽病 |
| 左氟沙星（levofloxacin） | 「呼吸道氟喹諾酮」，對肺炎鏈球菌活性佳 | 社區型肺炎、尿路感染 |
| 莫西沙星（moxifloxacin） | 肝臟代謝，無有效尿液濃度；有抗厭氧菌活性 | 社區型肺炎（不適用 UTI） |
| 德拉氟沙星（delafloxacin） | 對 MRSA 有活性；低抗藥性潛力 | 急性細菌性皮膚感染（ABSSSI）、CAP |
| 吉米沙星（gemifloxacin） | 口服，對肺炎鏈球菌活性強 | 社區型肺炎（短療程） |
不良反應#
FDA 於 2016、2018 年發出黑框警告，要求對病情允許其他選擇的患者，應保留氟喹諾酮類為後備用藥，因其可能導致嚴重且難以逆轉的不良反應。
- 肌腱炎與肌腱斷裂（tendinitis/tendon rupture）：以阿基里斯腱最常見，老年人、腎病、類固醇使用者風險更高
- 軟骨損傷：動物研究顯示關節軟骨毒性，未成年人慎用（特殊情況除外）
- 神經毒性：周邊神經病變（peripheral neuropathy）、CNS 效應（頭暈、譫妄）；部分患者為永久性損傷
- QTc 延長：以加替沙星（gatifloxacin，已退市）、莫西沙星、左氟沙星風險較高
- 主動脈夾層/破裂（aortic dissection/rupture）：罕見但嚴重
- 光敏感：曝曬可加重皮膚反應
- 血糖異常（加替沙星最顯著，已退市）
氟喹諾酮類禁止與制酸劑（含 Mg²⁺、Al³⁺、Ca²⁺）、鐵劑或鋅劑同時服用，因多價陽離子會形成螯合物，大幅降低口服生物利用率。應間隔至少 2–4 小時。
重點比較#
| 特性 | 磺胺類/TMP-SMZ | 氟喹諾酮類 |
|---|---|---|
| 作用標靶 | 葉酸合成酶（磺胺）、DHFR（TMP） | DNA 迴旋酶、拓撲異構酶 IV |
| 殺菌/抑菌 | 抑菌（協同時接近殺菌） | 殺菌（濃度依賴性） |
| CNS 穿透 | TMP-SMZ 可用於 PCP 治療 | 良好（可治療前列腺炎） |
| 主要安全顧慮 | Stevens-Johnson、核黃疸、溶血 | 肌腱毒性、神經毒性、QTc 延長 |