概論#

本章涵蓋的藥物均透過結合核糖體而抑制細菌蛋白質合成，多數具有抑菌（bacteriostatic）活性。除替加環素（tigecycline）、艾拉環素（eravacycline）及鏈陽黴素（streptogramins）外，其他藥物均可口服。

四環素類（Tetracyclines）#

作用機轉與抗菌活性#

四環素類為廣效抑菌抗生素，能可逆性結合至細菌核糖體 30S 亞單位，阻斷胺醯基-tRNA 與 mRNA-核糖體複合體的結合，從而阻止胺基酸加入生長中的肽鏈。

主要有效對象：

• 革蘭氏陽性及陰性菌、某些厭氧菌
• 立克次體（rickettsiae）、披衣菌（chlamydiae）、黴漿菌（mycoplasmas）、螺旋體

抗藥機轉#

三種主要機轉：

1. 主動外排泵（efflux pump）：如 Tet(AE)（革蘭氏陰性菌）對舊四環素及多西環素、米諾環素均有抗藥性；Tet(K)（葡萄球菌）僅對四環素有抗藥，對多西環素等無抗藥。
2. 核糖體保護蛋白：如 Tet(M) 使革蘭氏陽性菌對四環素、多西環素及米諾環素均具抗藥性。
3. 酵素滅活（較少見）

替加環素（tigecycline）、艾拉環素（eravacycline）及奧馬環素（omadacycline）因具有空間位阻效應，可抵抗 Tet(M) 及多數外排泵機轉，對四環素抗藥菌株仍保有活性。但銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）及 Proteus sp 因固有的多藥外排泵，對上述新型四環素也具天然抗藥性。

藥物動力學#

• 四環素類可螯合二價陽離子（Ca²⁺、Mg²⁺、Fe²⁺）；應避免與牛奶、制酸劑或鐵劑同服（多西環素影響較小）
• 可穿透胎盤、分泌入乳汁，與鈣螯合沉積於成長中的骨骼與牙齒

四環素類禁用於孕婦及 8 歲以下兒童（特殊情況除外，如懷疑落磯山斑點熱），以避免牙齒色素沉著、琺瑯質發育不全及骨骼生長抑制。

臨床用途#

• 首選適應症：立克次體感染（落磯山斑點熱、斑疹傷寒）、萊姆病（Lyme disease）、無形體病（Anaplasma）、埃立克體病（Ehrlichia）
• 披衣菌（Chlamydia）感染（包括性傳播感染）
• 黴漿菌肺炎（Mycoplasma pneumoniae）
• 幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori）的多藥聯合治療
• 霍亂弧菌（Vibrio cholerae）感染
• 瘧疾預防與治療（Plasmodium falciparum）
• 青春痘、支氣管炎急性發作、社區獲得性肺炎

多西環素（doxycycline）為首選口服四環素，因其可每日兩次服用、食物影響小、腎衰竭無需調整劑量。

新型四環素（Glycylcyclines/Fluorocyclines）#

替加環素（Tigecycline）

• 首個甘氨醯環素（glycylcycline），抗菌範圍極廣（含 MRSA、VRE、ESBL 菌及部分厭氧菌）
• 劑量：初始負荷 100 mg IV，後 50 mg q12h
• 主要副作用：噁心（發生率約 1/3）、嘔吐

FDA 發出黑框警告：替加環素在臨床試驗中與對照組相比死亡率增加，應保留用於無其他替代方案的情況。尿液及血清濃度較低，不應用於尿道感染或原發性菌血症。

艾拉環素（Eravacycline）

• 2018 年批准用於複雜腹腔感染（1 mg/kg IV q12h）
• 不應用於尿道感染（臨床試驗顯示效果不足）

奧馬環素（Omadacycline）

• 可口服及靜脈給藥（每日一次）
• 2018 年批准用於社區獲得性細菌性肺炎（CABP）及皮膚軟組織感染
• 口服時須空腹服用（餐前 4 小時或餐後 2 小時），且不可與鈣鹽或多價離子補充品同服

不良反應#

• 胃腸道（最常見停藥原因）：噁心、嘔吐、腹瀉、食道潰瘍（應以充足白開水送服並保持直立 30 分鐘）
• 腸菌群改變：可能引發念珠菌口腔炎、陰道炎，少見艱難梭菌腸炎
• 光敏感：尤其米諾環素（minocycline）和多西環素
• 肝毒性：高劑量 IV 給藥（≥4 g/d）可引起肝壞死，孕婦及原有肝病者風險高
• 腎毒性：過期四環素製劑可引起 Fanconi 症候群
• 米諾環素特有：可逆性頭暈、耳鳴及前庭毒性

大環內酯類（Macrolides）#

大環內酯類特徵為含有大環狀內酯環（通常 14 或 16 員環），典型代表為紅黴素（erythromycin），1952 年自 Saccharopolyspora erythraea 分離。克拉黴素（clarithromycin）及阿奇黴素（azithromycin）為半合成衍生物。

作用機轉#

結合至細菌核糖體 50S 亞單位的 23S rRNA，阻塞肽鏈出口隧道，使胜肽基-tRNA 從核糖體解離，抑制轉肽酶活性。高濃度時對敏感菌有殺菌作用。

抗菌活性#

• 革蘭氏陽性菌：鏈球菌、葡萄球菌、棒狀桿菌（Corynebacterium）
• 非典型病原體：黴漿菌（Mycoplasma）、軍團菌（Legionella）、披衣菌（Chlamydia）
• 部分革蘭氏陰性菌：百日咳桿菌（Bordetella pertussis）、奈瑟菌（Neisseria sp）、彎曲桿菌（Campylobacter）、巴爾通體（Bartonella）
• 梅毒螺旋體（Treponema pallidum）

抗藥機轉#

1. 外排泵（erm 基因以外的 mef 基因介導）或核糖體甲基化（erm 基因）：methylase 的表達可賦予對大環內酯類、克林黴素（clindamycin）及鏈陽黴素 B（streptogramin B）的交叉抗藥性（MLS-B 型）
2. 酯酶水解（腸桿菌科）
3. 各大環內酯間普遍存在交叉抗藥

各藥物特點#

紅黴素（Erythromycin）

• 酸不穩定，需腸衣製劑；食物影響吸收
• 強效 CYP450 抑制劑（CYP3A4），會增加茶鹼、warfarin、環孢素等血中濃度
• 可加速胃排空（促進動力），用作胃輕癱的輔助治療（off-label）
• 副作用：膽汁淤積性肝炎（尤其酯化物製劑）、腸胃道不適、QTc 延長

克拉黴素（Clarithromycin）

• 胃酸穩定性優於紅黴素，口服吸收佳
• 半衰期 6 小時，可每日兩次給藥
• 對鳥型分枝桿菌複合群（MAC）及幽門螺旋桿菌更有效
• 腎功能下降時（CrCl <30 mL/min）需減量
• 也是 CYP450 抑制劑，藥物交互作用與紅黴素相似

阿奇黴素（Azithromycin）

• 15 員環（非 14 員），不抑制 CYP450，藥物交互作用少
• 組織半衰期極長（2–4 天），消除半衰期接近 3 天，可每日一次給藥
• 在組織與吞噬細胞中的濃度比血清高 10–100 倍
• 1 g 單次口服對披衣菌子宮頸炎的療效等同 7 天多西環素療程
• 社區獲得性肺炎：500 mg 負荷劑量後 250 mg×4 天（常與 β-內醯胺聯用）

大環內酯類可延長心電圖 QTc 間期（影響鉀離子通道），增加 Torsades de Pointes 風險。阿奇黴素與心臟猝死可能有關，使用前需評估患者心臟風險。

克林黴素（Clindamycin）#

作用機轉#

克林黴素（lincomycin 的氯代衍生物）結合至細菌核糖體 50S 亞單位，與紅黴素結合位點相同，干擾起始複合體形成及胺醯基轉位。

抗藥性#

• 與大環內酯類交叉抗藥（MLS-B 型）
• 若葡萄球菌或鏈球菌有可誘導型 methylase，體外可能表現敏感，但治療期間可選出組成型抗藥突變株

藥物動力學#

• 口服吸收佳（0.15–0.3 g q8h，血清濃度 2–3 mcg/mL）；IV 給藥可達 5–15 mcg/mL
• 蛋白質結合率約 90%
• 在組織中穿透良好（包括膿瘍和吞噬細胞），腦脊液除外
• 半衰期約 3 小時，腎衰竭時無需調整劑量

臨床用途#

• 皮膚軟組織感染（鏈球菌、葡萄球菌，含部分 MRSA 株）
• 與青黴素 G 聯用治療A 族鏈球菌中毒性休克或壞死性筋膜炎（抑制毒素產生）
• 厭氧菌感染（腹膜炎、盆腔炎症性疾病、肺膿瘍）
• 心內膜炎預防用藥（有盤尼西林重度過敏者）
• 與普立克維（primaquine）聯合治療中等嚴重性 Pneumocystis jirovecii 肺炎
• 與嘧啶胺（pyrimethamine）聯合治療 AIDS 相關腦弓形蟲病

副作用：腹瀉、噁心、皮疹；使用克林黴素是艱難梭菌腸炎的重要危險因素。

鏈陽黴素（Streptogramins）— 昆奴普汀-達福普汀（Quinupristin-Dalfopristin）#

• 昆奴普汀（A 型）與達福普汀（B 型）以 30:70 比例組合，作用於 50S 核糖體的相同結合位點，發揮協同殺菌作用
• 適應症：MRSA 感染、萬古黴素抗藥糞腸球菌（E. faecium）感染（不含 E. faecalis，因具天然外排抗藥）
• 主要副作用：輸注相關疼痛、關節痛-肌痛症候群；強效 CYP3A4 抑制劑
• 因副作用及更好的替代藥物，在美國已較少使用

氯黴素（Chloramphenicol）#

• 結合至細菌核糖體 50S 亞單位，抑制轉肽鍵形成（與大環內酯類不同機制）
• 廣效抑菌，對立克次體、腦膜炎球菌、部分 Bacteroides 有殺菌效果
• 可高度穿透腦脊液（血中濃度的等值量）

• 目前在美國幾乎不使用；保留用於嚴重立克次體感染（替代多西環素）或腦膜炎（有嚴重 β-內醯胺過敏時的替代）

噁唑啶酮類（Oxazolidinones）#

利奈唑胺（Linezolid）#

作用機轉：結合至 50S 亞單位的 23S rRNA，抑制 70S 起始複合體形成，作用位點獨特，與其他藥物無交叉抗藥。

藥物動力學：

• 口服生物利用度 100%；靜脈給藥劑量與口服相同（600 mg bid）
• 腦脊液可達血清濃度的 60–70%
• 經肝氧化代謝，不是 CYP450 的誘導劑或抑制劑

臨床用途：

• VRE（耐萬古黴素腸球菌）感染
• 醫院獲得性肺炎、社區獲得性肺炎
• MRSA 引起的皮膚軟組織感染
• Off-label：多重抗藥結核病、諾卡菌（Nocardia）感染

副作用：

• 血液毒性（最主要）：血小板減少症（發生率約 3%，尤其療程超過 2 週時）、貧血、中性粒細胞減少症
• 視神經炎及周邊神經病變（長期療程）
• 血清素症候群：與 SSRI 或其他血清素能藥物併用時風險，FDA 已發出警告
• 乳酸酸血症

特地唑胺（Tedizolid）#

• 下一代噁唑啉酮，效價更強
• 200 mg 每日一次（口服或 IV），療程 6 天
• 批准用於皮膚軟組織感染
• 半衰期 12 小時，骨髓毒性風險可能較利奈唑胺低（尚無長療程研究）

截短側耳素類（Pleuromutilins）— 雷法莫林（Lefamulin）#

• 2019 年批准，首個用於人類全身性感染的截短側耳素類藥物
• 結合至核糖體 50S 亞單位，特殊閉合機制使 tRNA 無法正確結合

抗菌範圍：

• 社區獲得性肺炎常見病原體（肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、非典型病原體如軍團菌、黴漿菌、披衣菌）
• 對銅綠假單胞菌、不動桿菌及腸桿菌科無效

藥物動力學：口服生物利用度 25%（需空腹），靜脈給藥，每日兩次；主要經 CYP3A4 代謝，半衰期約 8 小時。

副作用：靜脈注射部位反應、胃腸道不適（噁心、腹瀉）。妊娠期禁用（動物試驗顯示致畸風險）。

重點比較#