概論#

β-內醯胺類（β-lactam）抗生素涵蓋青黴素（penicillins）、頭孢菌素（cephalosporins）、單環類（monobactams）、碳青黴烯類（carbapenems）以及 β-內醯胺酶抑制劑（β-lactamase inhibitors）。這些藥物共同擁有一個四員內醯胺環（β-lactam ring），其結構完整性是抗菌活性的基礎。

青黴素（Penicillins）#

分類#

青黴素依抗菌特性可分三大類：

• 一般青黴素（如青黴素 G）：對革蘭氏陽性菌、部分革蘭氏陰性球菌及非 β-內醯胺酶產生厭氧菌效果最佳，但對革蘭氏陰性桿菌活性差，且易被 β-內醯胺酶水解。
• 抗葡萄球菌青黴素（如萘夫西林 nafcillin）：可抵抗葡萄球菌產生的 β-內醯胺酶，適用於葡萄球菌及鏈球菌感染，但不適用腸球菌或革蘭氏陰性菌。
• 廣效青黴素（胺基青黴素及抗綠膿桿菌青黴素）：保留基本抗菌範圍並增強對革蘭氏陰性桿菌的活性，但仍易被 β-內醯胺酶水解。

作用機轉#

所有 β-內醯胺類抗生素均藉由干擾轉肽酶反應（transpeptidation）抑制細菌細胞壁的肽聚糖（peptidoglycan）合成。藥物結構類似天然受質 D-Ala-D-Ala，能共價鍵結至青黴素結合蛋白（penicillin-binding proteins, PBPs）的活性位點，阻斷交聯反應，導致細胞壁弱化而死亡。藥物僅對正在活躍生長、合成細胞壁的細菌有效。

抗藥機轉#

抗藥性主要由下列四種機轉造成：

1. β-內醯胺酶分解藥物（最常見）：包括窄效型（葡萄球菌、大腸桿菌等）及廣效型，如 ESBL（廣效型 β-內醯胺酶）可水解頭孢菌素與青黴素。
2. PBP 結構改變：如甲氧苯青黴素抗藥葡萄球菌（MRSA）及抗藥肺炎鏈球菌，產生對 β-內醯胺親和力低的 PBP。
3. 外膜穿透受阻：革蘭氏陰性菌的外膜孔道蛋白（porins）缺失或下調，使藥物難以進入。
4. 主動外排泵：將 β-內醯胺從革蘭氏陰性菌的周質空間（periplasmic space）泵出。

藥物動力學#

• 口服吸收：藥物間差異大。阿莫西林（amoxicillin）為例外，可與食物同服；多數口服青黴素應在餐前或餐後 1–2 小時服用。
• 分布：廣泛分布於體液與組織，但進入眼睛、前列腺及中樞神經系統的量少；腦膜炎時，大劑量靜脈給藥可達有效腦脊液濃度（1–5 mcg/mL）。
• 排除：主要經腎臟排除（腎小管分泌佔約 90%）。腎衰竭時半衰期延長，需調整劑量。萘夫西林主要經膽汁排除，腎衰竭時無需調整劑量。

丙磺舒（probenecid）可阻斷腎小管分泌，延緩青黴素排除、提高血中濃度，可作為輔助用藥。

臨床用途#

哌拉西林-他唑巴坦（piperacillin-tazobactam）與萬古黴素（vancomycin）併用，與其他 β-內醯胺組合相比，發生急性腎損傷的風險更高。

不良反應#

• 過敏反應（最嚴重）：過敏性休克發生率約 0.05%；血清病型反應、皮疹等較常見。患者有青黴素過敏史，但並非所有人均有真正過敏。皮膚測試陰性者可安全使用。
• 腎毒性：萘夫西林可引起中性粒細胞減少症及間質性腎炎；腎衰竭患者大劑量使用可能誘發癲癇發作。
• 胃腸症狀：噁心、嘔吐、腹瀉，尤以大劑量口服時明顯。
• 艱難梭菌（Clostridioides difficile）腸炎：與多種抗生素一樣，青黴素也有此風險。
• 阿莫西林皮疹：在 Epstein-Barr 病毒感染期間合併使用時尤為常見。

頭孢菌素（Cephalosporins）#

概述#

頭孢菌素比青黴素對許多細菌 β-內醯胺酶更穩定，因此抗菌範圍更廣。依抗菌活性傳統分為四代，另有針對耐藥菌的新型藥物。

頭孢菌素對單核球增多性李斯特菌（Listeria monocytogenes）及腸球菌（Enterococcus）無效（除頭孢洛林 ceftaroline 對腸球菌有部分活性外）。

各代比較#

第一代（頭孢唑啉 cefazolin、頭孢氨苄 cephalexin）

• 對革蘭氏陽性球菌（鏈球菌、葡萄球菌）活性強
• 臨床用途：手術預防用藥、皮膚軟組織感染、尿道感染
• 注意：不能穿透中樞神經系統，不能用於腦膜炎

第二代（頭孢呋辛 cefuroxime、頭孢西丁 cefoxitin、頭孢替坦 cefotetan）

• 擴展革蘭氏陰性菌覆蓋（如 Klebsiella、H. influenzae）
• 頭孢西丁和頭孢替坦對厭氧菌（含脆弱擬桿菌 Bacteroides fragilis）有效，適用於腹腔及骨盆腔感染
• 對腸桿菌屬（Enterobacter sp）不應使用，因易選出去阻遏型 AmpC β-內醯胺酶突變株

第三代（頭孢曲松 ceftriaxone、頭孢噻肟 cefotaxime、頭孢他啶 ceftazidime）

• 對革蘭氏陰性菌覆蓋更廣，可穿透血腦障壁
• 頭孢曲松半衰期長（7–8 小時），每日一次給藥，常用於肺炎、腦膜炎、淋病及骨髓炎
• 頭孢他啶是此代中唯一對銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）有效者
• ESBL 產生株對第三代頭孢菌素不敏感

第四代（頭孢吡肟 cefepime）

• 對染色體型 AmpC β-內醯胺酶更穩定
• 對銅綠假單胞菌、腸桿菌屬、葡萄球菌及肺炎鏈球菌均有活性
• 可穿透腦脊液，常用於發熱性中性球減少症的經驗性治療

抗 MRSA 頭孢菌素（頭孢洛林 ceftaroline fosamil）

• 對 PBP2a（MRSA 之抗藥機轉）親和力增加
• 批准適應症：皮膚軟組織感染及社區獲得性肺炎（600 mg IV q12h）

頭孢菌素與 β-內醯胺酶抑制劑組合

• 頭孢他啶-阿維巴坦（ceftazidime-avibactam）：覆蓋 AmpC、ESBL、部分碳青黴烯酶產生菌
• 頭孢洛扎-他唑巴坦（ceftolozane-tazobactam）：對銅綠假單胞菌活性強，適用複雜腹腔感染及尿道感染
• 上述兩者對金屬 β-內醯胺酶（metallo-β-lactamases）均無效

側孢鐵素頭孢菌素（cefiderocol）

• 利用細菌主動鐵離子轉運系統進入細菌，對所有型別 β-內醯胺酶穩定（含金屬 β-內醯胺酶）
• 適用：多重抗藥革蘭氏陰性菌（Enterobacteriaceae、綠膿桿菌、鮑氏不動桿菌 Acinetobacter baumannii）

不良反應#

• 過敏反應：與青黴素交叉過敏率約 1%；有青黴素過敏性休克史者，對第一、二代頭孢菌素需謹慎使用。
• 腎毒性：局部刺激、靜脈炎；間質性腎炎少見。
• 甲基硫四唑基（methylthiotetrazole）基團（含頭孢替坦）：可引起低凝血酶原血症與出血，以及雙硫侖樣反應，患者應避免飲酒。

其他 β-內醯胺類藥物#

單環類（Monobactams）— 氨曲南（Aztreonam）#

• 僅對需氧革蘭氏陰性菌有效（含銅綠假單胞菌），對革蘭氏陽性菌及厭氧菌無效
• 青黴素過敏患者通常可耐受，但因結構類似頭孢他啶，可能與其交叉過敏
• 靜脈給藥，劑量 1–2 g q8h

β-內醯胺酶抑制劑#

傳統抑制劑（克拉維酸 clavulanic acid、舒巴坦 sulbactam、他唑巴坦 tazobactam）

• 主要對 Ambler A 類（質粒編碼的 TEM 型）β-內醯胺酶有效
• 僅與搭配的 β-內醯胺組合使用（如阿莫西林-克拉維酸、哌拉西林-他唑巴坦等）
• 對 AmpC 型（C 類）及金屬 β-內醯胺酶效果差

新型非 β-內醯胺抑制劑（阿維巴坦 avibactam、瓦巴坦 vaborbactam）

• 對 A 類、C 類及部分 D 類（如 OXA-48）均有效
• 阿維巴坦搭配頭孢他啶或頭孢洛扎使用；瓦巴坦搭配美羅培南（meropenem-vaborbactam）
• 另有雷巴坦（relebactam），搭配亞胺培南-西拉司他丁（imipenem-cilastatin）使用

碳青黴烯類（Carbapenems）#

碳青黴烯類是治療 ESBL 產生菌及腸桿菌屬嚴重感染的首選，但對碳青黴烯耐藥腸桿菌科（CRE）無效。亞胺培南大劑量或腎衰竭時可能誘發癲癇。

糖肽類（Glycopeptide Antibiotics）#

萬古黴素（Vancomycin）#

作用機轉：結合至肽聚糖生長鏈的 D-Ala-D-Ala 末端，抑制轉糖基酶，阻止肽聚糖延伸，同時損傷細胞膜。

抗藥性：

• 腸球菌：將 D-Ala 末端置換為 D-乳酸（D-lactate），大幅降低萬古黴素親和力
• 萬古黴素中介葡萄球菌（VISA）：細胞壁增厚，D-Ala-D-Ala 殘基增多，形成「死胡同」結合位點，使萬古黴素無法到達真正作用位點

藥物動力學：

• 口服吸收極差，靜脈給藥用於全身感染；口服用於艱難梭菌腸炎
• 腦膜炎發炎時腦脊液濃度可達血清的 7–30%
• 主要靠腎小球過濾排除，腎衰竭時明顯蓄積（半衰期可達 6–10 天）

劑量監測：

• 現行指引建議以 AUC:MIC ≥ 400 mg·h/L 為藥效動力學目標
• 嚴重感染建議初始劑量 45–60 mg/kg/d，調整至谷濃度（trough）15–20 mcg/mL

臨床用途：

• MRSA 菌血症、心內膜炎（首選）
• 腦膜炎：懷疑抗藥肺炎鏈球菌時，與頭孢曲松（或頭孢噻肟）及利福平聯用
• 口服治療艱難梭菌腸炎（現為一線優於甲硝唑）

快速靜脈輸注可引起「紅人症候群」（red man syndrome）——組胺釋放引起的臉部潮紅。預防方式：延長輸注時間至 1–2 小時，或提前給予抗組胺藥（如苯海拉明 diphenhydramine）。萬古黴素的腎毒性在與胺基糖苷類（aminoglycosides）併用時風險增加。

其他糖肽與脂糖肽類#

• 替考拉寧（Teicoplanin）：類似萬古黴素，半衰期 45–70 小時，可每日一次（歐洲上市，美國未批准）
• 特拉萬辛（Telavancin）：雙重機轉（抑制 D-Ala-D-Ala + 破壞膜電位），每日一次；腎毒性及潛在致畸性為重要警示
• 達巴萬辛（Dalbavancin）/ 奧利萬辛（Oritavancin）：半衰期超過 10 天，可單次或每週一次給藥；批准用於皮膚軟組織感染

其他細胞壁或膜作用藥物#

達托黴素（Daptomycin）#

• 環狀脂肽，鈣依賴性插入細菌細胞膜，引起鉀離子外漏與膜去極化，快速殺菌
• 對革蘭氏陽性菌有效（含 MRSA 及 VRE），對革蘭氏陰性菌無效

達托黴素被肺泡表面活性物質（pulmonary surfactant）拮抗，不可用於治療肺炎。使用期間需每週監測肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase, CPK），警惕肌病（myopathy）發生。

• 劑量：皮膚感染 4 mg/kg/d；菌血症及心內膜炎 6 mg/kg/d（嚴重感染有專家建議 8–10 mg/kg/d）

磷黴素（Fosfomycin）#

• 作用於細胞壁合成的最早期步驟（抑制 enolpyruvate transferase），與其他抗生素無交叉耐藥
• 口服製劑（3 g 單次劑量）批准用於女性單純性下泌尿道感染
• 與 β-內醯胺類、胺基糖苷類或氟喹諾酮類在體外有協同作用

桿菌肽（Bacitracin）#

• 對革蘭氏陽性菌有效，干擾細胞壁脂質載體的去磷酸化
• 全身給藥腎毒性極大，僅限外用（皮膚、黏膜表面感染）
• 常引起過敏反應，不建議用於傷口預防用藥

環絲胺酸（Cycloserine）#

• D-丙胺酸結構類似物，抑制 D-丙胺酸掺入肽聚糖五肽
• 幾乎僅用於對第一線藥物具抗藥性的結核病（見 Ch47）
• 主要毒性：中樞神經系統（頭痛、震顫、精神病變、癲癇），與劑量相關

重點回顧#