鈣（calcium）與磷酸鹽（phosphate）的動態平衡由骨骼、腸道及腎臟三者協調維持，並受多種激素精密調控。平衡失調可導致骨質疏鬆（osteoporosis）、佝僂病（rickets）、副甲狀腺功能異常及高／低鈣血症等疾病。本章介紹調控骨礦物質代謝的主要激素及相關藥物。
鈣與磷酸鹽的恆定#
- 正常血清鈣：8.5–10.5 mg/dL（游離離子鈣 4.5–5.6 mg/dL）
- 正常血清磷酸鹽：2.5–4.5 mg/dL
- 人體鈣的分布：99% 存於骨骼（以羥基磷灰石形式），1% 位於細胞外液
鈣在血中以三種形式存在：蛋白質結合型（約 40%，主要與白蛋白結合）、複合型（約 15%）及游離離子型（約 45%，具生物活性）。低白蛋白血症時需校正血清鈣：校正鈣 = 實測鈣 + 0.8 × (4 – 白蛋白 g/dL)。
Figure 42-1：鈣與磷酸鹽三器官調控——腸道吸收（受維生素 D 促進）後進入血清；腎臟對鈣的再吸收受 PTH 促進、降鈣素抑制，對磷的排泄受 PTH、降鈣素、FGF23 促進；骨骼在 PTH 與維生素 D 作用下釋出或儲存 Ca/P
主要調控激素#
副甲狀腺素（Parathyroid Hormone, PTH）#
副甲狀腺素（PTH）由副甲狀腺（parathyroid glands）主細胞（chief cells）分泌，84 個胺基酸多胜肽，N 端 1–34 片段為生物活性區域。
分泌調控：細胞外游離鈣濃度由鈣感知受體（calcium-sensing receptor, CaSR）偵測：
- 低鈣 → CaSR 活化降低 → PTH 分泌增加
- 高鈣 → CaSR 活化增加 → PTH 分泌受抑
PTH 的生理效應
| 標靶器官 | 效應 |
|---|---|
| 骨骼 | 刺激蝕骨細胞活性（透過 RANKL 上調）→ 骨吸收 → 釋放 Ca²⁺ 及磷酸鹽；抑制硬化素（sclerostin）→ 促進成骨細胞 |
| 腎臟 | 促進近端小管鈣再吸收；抑制磷酸鹽再吸收（磷尿）；活化 1α-羥化酶 → 1,25(OH)₂D 生成 |
| 腸道 | 間接（透過 1,25(OH)₂D）促進鈣吸收 |
淨效果：升高血鈣、降低血磷酸鹽。
Figure 42-2：鈣代謝整合調控圖——A：PTH、1,25(OH)₂D 升高血鈣；降鈣素降低血鈣；FGF23 促磷尿並抑制 1,25(OH)₂D 生成；B：蝕骨細胞（Osteoclast）前驅由單核球分化，受 RANKL/MCSF 促進、OPG 及雙磷酸鹽/降鈣素/雌激素抑制；成骨細胞（Osteoblast）由幹細胞分化，受 PTH 與 1,25(OH)₂D 促進
PTH 藥物製劑
- 特立帕肽（teriparatide, PTH 1-34）：間歇性（每日）皮下注射具有**合成代謝（anabolic）**效果，促進成骨細胞活性大於蝕骨細胞，淨效果為增加骨量。適用於嚴重骨質疏鬆症（T 分數 ≤ –2.5 合併脆性骨折，或多種抗吸收藥物治療失敗）。療程上限 2 年。
- 重組 PTH 1-84（abaloparatide）：類 PTH 製劑，每日 SC，療程亦建議不超過 2 年。
- 重組 PTH 1-84：用於副甲狀腺功能低下（hypoparathyroidism）的慢性管理。
特立帕肽動物實驗中顯示骨肉瘤（osteosarcoma）風險增加（高劑量、終生使用），禁忌症：骨骼放射治療史、骨佩吉特病（Paget’s disease）、骨骼轉移或惡性腫瘤、高鈣血症、兒童骨骺未閉合。
維生素 D（Vitamin D）#
維生素 D 為固醇類激素前驅物，有兩種主要形式：
- 維生素 D₂（麥角鈣化醇, ergocalciferol）：植物來源
- 維生素 D₃（膽鈣化醇, cholecalciferol）：皮膚 7-去氫膽固醇經 UVB 照射生成
活化代謝路徑
- 肝臟 25-羥化酶 → 25(OH)D（骨化二醇, calcifediol）：測量維生素 D 狀態的主要指標（正常 > 20 ng/mL）
- 腎臟 1α-羥化酶（受 PTH 刺激、FGF23 抑制）→ 1,25(OH)₂D（骨化三醇, calcitriol）：具生物活性的最終形式
Figure 42-3：維生素 D 代謝活化路徑——皮膚 7-去氫膽固醇經 UVB 生成 Pre D₃，再熱轉化為 D₃（cholecalciferol）；肝臟 25-羥化生成 25(OH)D₃；腎臟在 PTH 促進/高磷及 FGF23 抑制下，1α-羥化生成活性 1,25(OH)₂D₃（calcitriol）或 24,25(OH)₂D₃（非活化）
作用機制：1,25(OH)₂D 與核維生素 D 受體（vitamin D receptor, VDR）結合，VDR 幾乎遍及所有組織，調控鈣吸收相關基因（TRPV6、鈣結合蛋白）。
生理效應
- 促進腸道鈣及磷酸鹽吸收
- 促進腎臟鈣再吸收
- 支持骨礦化（mineralization）
臨床製劑
| 製劑 | 成分 | 用途 |
|---|---|---|
| 膽鈣化醇（D₃） | 維生素 D₃ | 維生素 D 缺乏補充、預防 |
| 麥角鈣化醇（D₂） | 維生素 D₂ | 維生素 D 缺乏補充 |
| 骨化三醇（calcitriol） | 1,25(OH)₂D | 慢性腎病（CKD）、副甲狀腺功能低下、腎性骨病 |
| 骨化二醇（calcifediol） | 25(OH)D | CKD、維生素 D 缺乏 |
維生素 D 毒性（高劑量補充）可引起高鈣血症及高鈣尿症，導致腎結石及腎鈣化。症狀：多尿、口渴、便秘、噁心、意識改變。
FGF23（成纖維細胞生長因子 23）#
FGF23（fibroblast growth factor 23）由骨細胞（osteocytes）分泌，是新發現的磷酸鹽調控關鍵激素：
- 效應：促進腎臟磷酸鹽排泄（磷尿）；抑制 1α-羥化酶 → 降低 1,25(OH)₂D 生成；降低血磷及 1,25(OH)₂D
- X 連鎖低磷血症（X-linked hypophosphatemia, XLH）：PHEX 基因突變導致 FGF23 過量，引起嚴重低磷血症及佝僂病
布羅素單抗（burosumab）：抗 FGF23 單株抗體，每 2–4 週皮下注射，顯著改善 XLH 兒童及成人的低磷血症及骨骼礦化。
次要調控激素#
- 降鈣素（calcitonin）：甲狀腺濾泡旁細胞（C cells）分泌的 32 胺基酸多胜肽。直接抑制蝕骨細胞活性，降低血鈣。生理調控血鈣的作用有限，但藥用（鮭魚降鈣素, salmon calcitonin）主要用於：
- 佩吉特病（Paget’s disease of bone）：症狀控制
- 高鈣血症緊急處理（效果短暫、數日後出現快速脫敏）
- 骨質疏鬆症（鼻噴劑，效果弱於雙磷酸鹽，主要改善脊椎骨折疼痛）
- 糖皮質素：抑制成骨細胞、促進蝕骨細胞，長期使用導致骨質疏鬆
- 雌激素：抑制蝕骨細胞，保護骨量；更年期後骨量加速流失
骨質疏鬆症治療藥物#
雙磷酸鹽（Bisphosphonates）#
雙磷酸鹽（bisphosphonates）含 P-C-P（磷-碳-磷）主幹，對羥基磷灰石具高親和力，在骨表面濃縮後被蝕骨細胞吞噬，抑制蝕骨細胞內的法呢基焦磷酸合成酶（farnesyl pyrophosphate synthase），阻斷甲羥戊酸路徑，誘導蝕骨細胞凋亡。
代表藥物及給藥方式
| 藥物 | 給藥方式 | 頻率 |
|---|---|---|
| 阿倫磷酸鈉（alendronate） | 口服 | 每週 70 mg |
| 利塞磷酸鈉（risedronate） | 口服 | 每週 35 mg |
| 依班磷酸鈉（ibandronate） | 口服或 IV | 每月（口服）/每 3 個月（IV） |
| 唑來磷酸（zoledronate） | IV 滴注（15 分鐘） | 每年一次 |
口服雙磷酸鹽服藥注意事項：
- 早晨空腹以清水（240 mL）吞服
- 服藥後 30–60 分鐘保持直立，避免食物、飲料及其他藥物（避免食道刺激及吸收干擾）
療效：顯著降低脊椎及非脊椎骨折風險；唑來磷酸 IV 靜脈給藥依從性最佳。
Figure 42-4：雙磷酸鹽化學結構比較——以焦磷酸（P-O-P）為基礎，雙磷酸鹽將氧換為碳（P-C-P）；Etidronate 側鏈最簡單；Pamidronate 加入胺基；Alendronate（aminobutylidene）氨基鏈更長，抑制法呢基焦磷酸合成酶效力更強
嚴重副作用：
- 顎骨壞死（osteonecrosis of the jaw, ONJ）：牙科侵入性手術前應評估，尤其高劑量靜脈用藥（腫瘤科適應症）
- 非典型股骨轉子下骨折（atypical subtrochanteric femoral fracture）：長期（> 5 年）使用後風險增加；建議評估「藥物假期（drug holiday）」，通常使用 5 年後可暫停 1–2 年
狄諾塞麥（Denosumab）#
狄諾塞麥（denosumab）為抗 RANKL（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand）的完全人源化單株抗體（IgG2），RANKL 為促蝕骨細胞分化的關鍵配體。阻斷 RANKL 可抑制蝕骨細胞形成、功能及存活。
- 給藥：60 mg 皮下注射，每 6 個月一次
- 效果：顯著降低脊椎、髖部及非脊椎骨折
- 優點：不需腎功能調整（可用於 CKD）；效果完全可逆
骨化三醇及補充劑#
骨質疏鬆症基礎補充：
- 鈣：建議每日攝取量 1,000–1,200 mg（食物優先，補充劑次之）
- 維生素 D：建議血中 25(OH)D > 20 ng/mL；缺乏者補充 800–2,000 IU/day
羅莫索單抗（Romosozumab）#
羅莫索單抗（romosozumab）為抗硬化素（sclerostin）的人源化單株抗體。硬化素（sclerostin）由骨細胞分泌，可抑制 Wnt/β-catenin 路徑而抑制成骨細胞。阻斷硬化素可同時：
- 促進成骨細胞骨形成（anabolic）
- 抑制蝕骨細胞骨吸收（anti-resorptive）
給藥：210 mg（2 × 105 mg）皮下注射，每月一次，療程 12 個月（之後銜接抗吸收療法）。
羅莫索單抗附有黑框警語：可能增加心肌梗塞及腦中風風險，近期（12 個月內）有心肌梗塞或腦中風病史者禁用。
選擇性雌激素受體調節劑（SERMs）#
- 雷洛昔芬（raloxifene）：對骨骼呈雌激素促效（抑制蝕骨細胞），顯著降低脊椎骨折風險；乳腺呈拮抗（降低 ER+ 乳癌風險）；不刺激子宮內膜。可增加 VTE 風險，潮紅患者症狀可能加重。
Figure 42-5：各類骨質疏鬆治療對骨礦物質密度（BMD）的時間效益比較——合成代謝藥（PTH、Vit D、anti-sclerostin/Sr²⁺）使 BMD 最大幅度升高；抗吸收藥（雌激素、denosumab、降鈣素、雙磷酸鹽）次之；無治療則 BMD 持續下降
主要骨礦物質疾病#
骨質疏鬆症（Osteoporosis）#
- 定義：骨密度 T 分數（T-score）≤ –2.5（DXA 測定）
- 骨折最高風險部位：脊椎、髖部、手腕
- 治療選擇（依骨折風險決策）：
- 一線抗吸收：雙磷酸鹽（alendronate/risedronate 口服，zoledronate IV）或 denosumab
- 嚴重骨質疏鬆／高骨折風險：考慮合成代謝藥物（teriparatide 或 romosozumab）先行
佩吉特病（Paget’s Disease of Bone）#
佩吉特病（Paget’s disease）為局部骨骼重塑異常加速（蝕骨與成骨均增加），導致骨骼變形及疼痛。
治療：唑來磷酸（zoledronate 5 mg IV 單次）為最有效的藥物治療，可達多年緩解。
高鈣血症（Hypercalcemia）#
急性高鈣血症治療原則：
- 積極靜脈補水（等張食鹽水）
- 呋塞米（furosemide）利尿（促鈣排泄）
- 雙磷酸鹽（zoledronate IV）：數日起效，持久降鈣
- 降鈣素（快速但短暫）
- 地塞米松（corticosteroids，用於肉芽腫性疾病或血液腫瘤引起的高鈣血症）
副甲狀腺功能低下（Hypoparathyroidism）與低鈣血症#
- 急性低鈣血症（手足抽搐、QTc 延長）：靜脈補充葡萄糖酸鈣（calcium gluconate）
- 長期管理：口服鈣補充劑 + 骨化三醇（calcitriol）；重組 PTH 1-84 用於標準療法不易控制者
佝僂病與骨軟化症（Rickets / Osteomalacia）#
- 維生素 D 缺乏型：補充維生素 D 及鈣即可改善
- X 連鎖低磷血症（XLH）：burosumab（抗 FGF23）為現行標準治療，優於傳統高劑量磷酸鹽 + 骨化三醇補充