胰臟（pancreas）的蘭格漢斯島（islets of Langerhans）含有多種內分泌細胞，分泌調控血糖的關鍵激素。胰島素（insulin）缺乏或阻抗所導致的糖尿病（diabetes mellitus），是現代最重要的代謝疾病之一，也是藥物治療最複雜的領域之一。
胰臟激素#
胰島細胞類型#
| 細胞類型 | 占比 | 分泌激素 | 主要功能 |
|---|---|---|---|
| α 細胞 | ~20% | 升糖素（glucagon） | 升高血糖 |
| β 細胞 | ~75% | 胰島素（insulin） | 降低血糖 |
| δ 細胞 | ~5% | 體抑素（somatostatin） | 抑制 α/β 細胞分泌 |
胰島素#
化學結構：胰島素由 51 個胺基酸組成，具 A 鏈（21 AA）及 B 鏈（30 AA）藉兩個二硫鍵連結。前驅物前胰島素原（preproinsulin）→ 胰島素原（proinsulin）→ 胰島素 + C 胜肽（C-peptide）。C 胜肽可用於臨床辨別內源性胰島素分泌量。
Figure 41-1：胰島素的 A 鏈、B 鏈胺基酸序列及 C 胜肽結構
分泌機制
- 葡萄糖由 GLUT2 進入 β 細胞
- 葡萄糖代謝升高 ATP/ADP 比值
- ATP 關閉 ATP 敏感性 K⁺ 通道（KATP 通道）→ 細胞去極化
- 電壓依賴性 Ca²⁺ 通道開啟 → 細胞內 Ca²⁺ 升高
- 觸發胰島素囊泡胞吐（exocytosis）
Figure 41-2：胰島 β 細胞分泌機制及磺脲類藥物作用位點（GLUT2、ATP 敏感性 K⁺ 通道、Ca²⁺ 通道）
胰島素受體訊號
胰島素受體為含 α₂β₂ 四聚體的酪胺酸激酶受體（tyrosine kinase receptor）：
- α 亞單位：胰島素結合位點（胞外）
- β 亞單位：胞內酪胺酸激酶活性；自體磷酸化 → 活化胰島素受體受質（insulin receptor substrates, IRS）→ PI3K/AKT 路徑 → 代謝效應
- 同時活化 RAS/MAPK 路徑 → 細胞增殖
Figure 41-3：活化態胰島素受體異質二聚體示意圖（α/β 亞單位、酪胺酸激酶域、IRS 磷酸化、PI3K 及 MAP 激酶路徑）
胰島素的代謝效應
| 組織 | 效應 |
|---|---|
| 肝臟 | 抑制糖解新生（gluconeogenesis）及肝糖分解（glycogenolysis）；促進肝糖合成（glycogen synthesis）及脂肪合成 |
| 骨骼肌 | 促進 GLUT4 轉位至細胞膜 → 葡萄糖攝取；促進肝糖及蛋白質合成 |
| 脂肪組織 | 促進 GLUT4 轉位 → 葡萄糖攝取；抑制脂解（lipolysis）；促進三酸甘油脂合成 |
Figure 41-4：胰島素分泌調控及其對肝臟、脂肪、肌肉、腸道的作用示意圖
升糖素（Glucagon）#
升糖素（glucagon）由 α 細胞分泌，29 個胺基酸多胜肽，作用於肝臟 Gs 偶聯受體，升高 cAMP，促進：
- 肝糖分解（glycogenolysis）→ 快速釋放葡萄糖
- 糖異生（gluconeogenesis）
- 脂肪分解（lipolysis）
臨床用途
- 嚴重低血糖（severe hypoglycemia）：無法口服時，肌肉注射（IM）或皮下注射（SC）1 mg 升糖素；新型鼻噴劑（nasal glucagon）免注射
- 乙型交感神經阻斷劑（beta-blocker）過量：升糖素可繞過 β 受體直接刺激心肌 cAMP
- 胰島素瘤（insulinoma）診斷（刺激試驗）
糖尿病的分類與診斷#
糖尿病分類#
- 第一型糖尿病（type 1 DM）：β 細胞自體免疫破壞，導致絕對胰島素缺乏。相關自體抗體：GAD65、IA-2、ZnT8 抗體。終生需胰島素治療。
- 第二型糖尿病（type 2 DM）：胰島素阻抗（insulin resistance）合併相對性胰島素分泌不足。初期可用口服降糖藥物，後期常需胰島素。
- 妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）：約占孕婦的 7%，增加胎兒巨嬰症（macrosomia）及新生兒低血糖風險。
診斷標準#
| 指標 | 糖尿病診斷值 | 糖尿病前期 |
|---|---|---|
| 空腹血糖（FPG） | ≥ 126 mg/dL | 100–125 mg/dL |
| 2 小時 OGTT | ≥ 200 mg/dL | 140–199 mg/dL |
| 糖化血色素（HbA1c） | ≥ 6.5% | 5.7–6.4% |
| 隨機血糖（+症狀） | ≥ 200 mg/dL | — |
除明顯高血糖症狀外，診斷需以第二次獨立測試確認。HbA1c 反映過去 2–3 個月的平均血糖控制，不受當日飲食影響。
胰島素製劑#
胰島素製劑分類#
| 類型 | 代表藥物 | 起效時間 | 峰值 | 持續時間 |
|---|---|---|---|---|
| 速效類似物 | lispro、aspart、glulisine | 5–15 分鐘 | 1–1.5 小時 | 3–4 小時 |
| 短效（正規胰島素） | Regular insulin | 30–60 分鐘 | 2 小時 | 6–8 小時 |
| 中效 | NPH（中性魚精蛋白胰島素） | 2–4 小時 | 6–7 小時 | 10–20 小時 |
| 長效類似物 | glargine（U-100/U-300） | 0.5–1 小時 | 幾乎無峰 | ~24 小時 |
| 長效類似物 | detemir | 緩慢 | ~9 小時 | ~17 小時 |
| 超長效 | degludec | 緩慢 | 幾乎無峰 | > 42 小時 |
速效胰島素類似物（lispro、aspart、glulisine）：B 鏈胺基酸修飾使六聚體（hexamer）快速解離為單體，餐前即注射即可，方便性優於正規胰島素。
長效胰島素類似物（glargine）：等電位點偏移，皮下注射後形成微沉澱，緩慢釋放，24 小時平穩覆蓋，低血糖風險低於 NPH。
Figure 41-5：各類胰島素製劑的葡萄糖輸注率曲線（速效、短效、中效、長效及超長效類似物作用時間比較）
胰島素最嚴重的副作用為低血糖（hypoglycemia），症狀包括心悸、冒汗、震顫，嚴重時可引起意識喪失及癲癇。胰島素劑量須依血糖監測個別化調整。
胰島素注射系統#
- 多次每日注射（multiple daily injections, MDI）：基礎（長效）+ 餐前（速效）模式，最接近生理分泌。
- 持續皮下胰島素輸注（continuous subcutaneous insulin infusion, CSII）：胰島素泵，可程式化設定基礎速率及餐前追加劑量，適合第一型 DM 及需要精細血糖控制者。
- 吸入型胰島素（inhaled insulin, Afrezza）：速效，吸入後 12–15 分鐘起效，峰值 30–60 分鐘。禁忌：慢性肺病（COPD、氣喘）；需監測肺功能。
第二型糖尿病口服與非胰島素注射藥物#
磺脲類（Sulfonylureas）#
磺脲類（sulfonylureas）直接關閉胰島 β 細胞的 KATP 通道，促進胰島素分泌，與血糖濃度無關（最大劑量下即使血糖正常也會促進分泌）。
代表藥物：格列苯脲（glyburide）、格列吡嗪（glipizide）、格列美脲（glimepiride）。
- 優點：降糖效果強、費用低
- 缺點：低血糖風險（尤其格列苯脲，老年人慎用）、體重增加
雙胍類（Biguanides）—— 二甲雙胍（Metformin）#
二甲雙胍（metformin）為第二型 DM 首選藥物（除非禁忌症），作用機制主要為：
- 抑制肝臟糖異生（主要機制；可能透過 AMPK 活化）
- 增加周邊胰島素敏感性
- 延緩腸道葡萄糖吸收
優點：無低血糖、不增加體重（甚至輕微減重）、心血管保護效益（UKPDS 研究）。
噻唑烷二酮類（Thiazolidinediones, TZDs）#
噻唑烷二酮類（thiazolidinediones）活化 PPARγ（過氧化物酶體增殖物活化受體 γ），增加脂肪、肌肉及肝臟的胰島素敏感性。
代表藥物：吡格列酮（pioglitazone）。
- 副作用：體重增加、水腫、心臟衰竭惡化（禁忌）、骨折風險增加（女性）
羅格列酮（rosiglitazone）因心血管安全性疑慮，目前臨床使用受到嚴格限制。
GLP-1 受體促效劑（GLP-1 Receptor Agonists）#
腸泌素（incretin）類藥物模擬腸泌素 GLP-1（glucagon-like peptide-1）的效果，以葡萄糖依賴方式促進胰島素分泌、抑制升糖素、延緩胃排空（飽足感增加）。
代表藥物：艾塞那肽（exenatide）、利拉魯肽（liraglutide）、杜拉魯肽（dulaglutide）、司美格魯肽（semaglutide，口服或注射）。
優點
- 顯著減重（尤其 semaglutide）
- 無低血糖（葡萄糖依賴性）
- 心血管保護（liraglutide、semaglutide 有 CVOT 數據）
副作用：噁心、嘔吐（最常見，劑量依賴性）；急性胰臟炎風險（罕見）；甲狀腺 C 細胞腫瘤（動物研究，人類意義不明）；有甲狀腺髓樣癌個人或家族史為禁忌。
DPP-4 抑制劑（DPP-4 Inhibitors）#
二肽基肽酶-4 抑制劑（DPP-4 inhibitors）抑制 GLP-1 及 GIP 的降解，間接增加腸泌素濃度，葡萄糖依賴性促進胰島素分泌。
代表藥物：西他列汀（sitagliptin）、薩沙列汀（saxagliptin）、阿格列汀（alogliptin）、利那格列汀（linagliptin）。
- 優點：重量中性、低血糖風險低、口服方便
- 副作用：鼻咽炎；沙氏列汀與心臟衰竭住院率增加相關
SGLT-2 抑制劑（SGLT-2 Inhibitors）#
鈉-葡萄糖共同轉運蛋白 2（sodium-glucose co-transporter 2, SGLT-2）抑制劑阻斷腎近端小管的葡萄糖重吸收，促使葡萄糖由尿液排出，降低血糖且不依賴胰島素。
代表藥物：恩格列淨（empagliflozin）、卡格列淨（canagliflozin）、達格列淨（dapagliflozin）。
優點
- 心血管保護（empagliflozin、canagliflozin 降低心血管死亡率）
- 腎臟保護（降低蛋白尿及腎病進展）
- 輕微減重及降低血壓
主要風險：生殖道黴菌感染（最常見）、泌尿道感染、正常血糖性酮酸中毒（euglycemic DKA，尤其在禁食、手術或第一型 DM 患者）；卡格列淨增加截肢風險（下肢血管疾病患者慎用）。
其他降糖藥物#
- α-葡萄糖苷酶抑制劑（alpha-glucosidase inhibitors）：阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖（voglibose）；抑制腸道多糖分解，延緩餐後血糖上升；主要副作用為腸胃脹氣。
- 普蘭林泰（pramlintide）：合成類澱粉素（amylin）類似物，餐前注射；減少升糖素分泌、延緩胃排空；常見噁心；用於第一型及第二型 DM 的輔助治療。
Figure 41-6：第二型糖尿病逐步藥物治療流程（以二甲雙胍為基礎依 HbA1c 目標逐步加藥）
第二型糖尿病的藥物治療策略#
- 一線：二甲雙胍（除非禁忌）
- 合併 ASCVD 或心臟衰竭：優先加用 GLP-1 促效劑或 SGLT-2 抑制劑
- 合併 CKD：優先加用 SGLT-2 抑制劑（腎保護）
- 血糖控制目標：大多數成人 HbA1c < 7%（個體化調整，老年人或低血糖高風險者可放寬至 < 8%）