性腺（gonads）分泌的激素——雌激素（estrogens）、孕激素（progestins）及雄激素（androgens）——調控生殖功能、性別特徵、骨骼健康及心血管代謝。本章涵蓋這些激素的藥理學及其臨床應用，包括避孕藥與選擇性雌激素受體調節劑（SERMs）。

雌激素（Estrogens）#

生理概覽#

卵巢顆粒細胞（granulosa cells）分泌的主要雌激素為雌二醇（estradiol, E2），也是生育年齡女性最具活性的雌激素；雌酮（estrone, E1）多見於更年期後；雌三醇（estriol, E3）主要在孕期由胎盤合成。

月經週期中，卵泡期（follicular phase）雌激素持續上升，引發 LH 高峰並觸發排卵；黃體期（luteal phase）則以孕酮（progesterone）為主。更年期（menopause）平均約 52 歲，因卵泡耗竭、雌激素急劇下降而發生。

藥代動力學#

• 口服雌二醇：首過效應（first-pass effect）明顯，轉化為雌酮及葡萄糖醛酸結合物。
• 雌二醇貼片、凝膠：繞過肝臟首過效應，血中 E2 水準更接近生理狀態，對肝臟凝血因子及三酸甘油脂影響較小。
• 合成雌激素（炔雌醇, ethinyl estradiol）：口服生物利用率高，常用於口服避孕藥。
• 血漿蛋白結合：大部分與性激素結合球蛋白（sex hormone-binding globulin, SHBG）結合；雌激素可升高 SHBG 濃度。
• 腸肝循環（enterohepatic circulation）：結合型雌激素由膽汁分泌，經腸道菌群水解後再吸收。

作用機制#

雌激素為脂溶性，與核受體（nuclear estrogen receptor, ER）結合：

• ERα：主要表達於子宮、乳腺、肝臟、下視丘
• ERβ：主要表達於卵巢、血管、骨骼、腦

受體-配體複合物作用於雌激素應答元件（estrogen response elements, EREs），調控基因轉錄。

主要生理與藥理效應#

生殖系統

• 促進青春期女性性徵發育（乳腺、外陰、子宮）
• 增殖子宮內膜（endometrial proliferation）
• 維持陰道黏膜濕潤與彈性

代謝效應

• 升高 HDL 膽固醇，降低 LDL 膽固醇
• 升高三酸甘油脂（triglycerides）
• 增加凝血因子 VII、VIII、X 及纖維蛋白原（fibrinogen），升高靜脈血栓栓塞（VTE）風險

骨骼

• 抑制蝕骨細胞（osteoclast）活性，保護骨量；更年期後骨量加速流失

臨床適應症#

• 更年期症狀（熱潮紅、陰道乾燥、睡眠障礙）：激素替代療法（hormone replacement therapy, HRT）首選；有子宮者須合併孕酮保護子宮內膜
• 骨質疏鬆預防：雌激素可維持骨密度，但非第一線選擇（雙磷酸鹽優先）
• 雌激素缺乏症（如透納氏症候群）：青春期誘導

婦女健康倡議（Women’s Health Initiative, WHI）大型隨機試驗顯示，聯合 HRT（CEE + MPA）與乳癌風險輕微增加及心血管事件相關（尤其在年長女性）。然而，對於 60 歲以下或更年期後 10 年內開始 HRT 的女性，心血管風險不增加甚至可能降低（「時機假說」）。

孕激素（Progestins）#

作用機制與效應#

孕激素（progestins）與孕酮受體（progesterone receptor, PR-A 及 PR-B）結合，產生：

• 子宮內膜轉化（增殖期 → 分泌期），防止雌激素誘發的內膜增生
• 抑制 LH/FSH（避孕機制之一）
• 子宮頸黏液變稠，阻礙精子穿透
• 提升基礎體溫（排卵後 0.5°C）

天然孕酮（progesterone）口服生物利用率低，臨床多用合成孕激素：

• 微粉化孕酮（micronized progesterone）：口服，HRT 使用
• 甲地孕酮（medroxyprogesterone acetate, MPA）：口服或注射
• 左炔諾孕酮（levonorgestrel）：多種避孕藥及緊急避孕（事後藥）
• 去氫孕酮（desogestrel）、諾格孕酮（gestodene）：雄激素活性低的第三代孕激素

臨床適應症#

• 子宮內膜增生預防（合併雌激素 HRT 時）
• 子宮內膜異位症（endometriosis）
• 功能性子宮出血（dysfunctional uterine bleeding）
• 口服避孕藥成分

口服避孕藥（Oral Contraceptives）#

複合型口服避孕藥（Combined Oral Contraceptives, COC）#

含低劑量炔雌醇（20–35 mcg）及合成孕激素，避孕機制：

1. 抑制 LH/FSH 高峰→ 阻止排卵（最主要機制）
2. 子宮頸黏液變稠 → 阻礙精子穿透
3. 子宮內膜萎縮 → 不利受精卵著床

適當使用下避孕有效率 > 99%。

非避孕益處

• 減少月經量及痛經
• 改善子宮內膜異位症
• 降低子宮內膜癌及卵巢癌風險（長期使用）
• 改善痤瘡及多囊性卵巢症候群（PCOS）症狀

風險與禁忌

• VTE：相對風險增加 3–4 倍（絕對風險仍低）；有 VTE 病史者禁用
• 吸煙者 > 35 歲：心肌梗塞與腦中風風險增加，為禁忌症
• 血壓升高（可逆性）
• 抑鬱情緒（部分患者）

對於有偏頭痛合併先兆（migraine with aura）的患者，使用含雌激素避孕藥會顯著增加缺血性腦中風風險，應改用純孕激素避孕法。

純孕激素避孕法（Progestin-Only Methods）#

• 純孕激素迷你藥（progestin-only pill, POP）：每日服用，不含雌激素；適用於哺乳中、VTE 高風險或雌激素禁忌者
• 緊急避孕（emergency contraception）：左炔諾孕酮 1.5 mg（Plan B），無保護性行為後 72 小時內服用
• 長效可逆避孕（long-acting reversible contraception, LARC）：
  • 子宮內避孕器（levonorgestrel IUD）：局部作用，系統性副作用極少
  • 皮下埋植劑（etonogestrel implant）：3 年效期

選擇性雌激素受體調節劑（SERMs）#

選擇性雌激素受體調節劑（selective estrogen receptor modulators, SERMs）在不同組織中表現為雌激素促效劑或拮抗劑，依組織而異：

• 雷洛昔芬（raloxifene）：抑制骨質流失、降低脊椎骨折風險，同時降低 ER+ 乳癌風險；不刺激子宮內膜，無子宮內膜癌風險；但與雌激素類似，可增加 VTE 風險。
• 他莫昔芬（tamoxifen）：乳癌輔助治療及高風險族群化學預防；子宮內膜為促效，長期使用有子宮內膜癌風險（建議每年婦科追蹤）。
• 克羅米芬（clomiphene）：拮抗下視丘/腦垂體的雌激素受體 → 負回饋解除 → FSH/LH 上升 → 誘導排卵；用於無排卵不孕症的一線治療。

男性性腺激素#

雄激素（Androgens）#

睪固酮（testosterone）由睪丸間質細胞（Leydig cells）分泌，為最主要的雄激素。在周邊組織（皮膚、前列腺）由 5α-還原酶（5α-reductase）轉化為更強效的雙氫睪固酮（dihydrotestosterone, DHT）；在脂肪組織由芳香化酶（aromatase）轉化為雌二醇。

睪固酮的臨床應用

• 男性性腺功能低下（hypogonadism）：補充療法（貼片、凝膠、肌注）
• 延遲青春期（constitutional delay）
• 性別確認療法（female-to-male transgender）
• 惡病質相關的肌肉萎縮（某些情況）

抗雄激素藥物（Anti-Androgens）#

• 比卡魯胺（bicalutamide）：雄激素受體拮抗劑，用於前列腺癌
• 氟他胺（flutamide）：雄激素受體拮抗劑，前列腺癌；有肝毒性
• 非那雄胺（finasteride）：5α-還原酶抑制劑（第 II 型），用於良性前列腺增生（BPH）及雄性禿
• 度他雄胺（dutasteride）：抑制第 I 及 II 型 5α-還原酶，效果更廣；用於 BPH
• 恩雜魯胺（enzalutamide）：第二代雄激素受體拮抗劑，用於轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）
• 阿比特龍（abiraterone）：CYP17A1 抑制劑，阻斷睪固酮合成，用於 mCRPC；需合併強的松以防礦物皮質素過量

男性使用雄激素補充治療的常見副作用包括：紅血球增多症（polycythemia）、痤瘡、睪丸萎縮（因 LH 受抑制所致）及精子生成減少，不宜於有生育計畫的男性使用。