概論#

血漿脂質以脂蛋白複合物（lipoprotein）形式運輸。任何脂蛋白物種升高均稱為高脂蛋白血症（hyperlipoproteinemia）或高血脂（hyperlipidemia）。高血脂的主要臨床後果為急性胰臟炎（三酸甘油酯極度升高時）及動脈粥樣硬化（atherosclerosis）。

高密度脂蛋白（HDL）具有抗動脈硬化作用（膽固醇逆向轉運、抑制脂蛋白氧化），HDL 偏低是動脈粥樣硬化的獨立危險因子。

正常脂蛋白代謝#

脂蛋白由疏水性核（膽固醇酯和三酸甘油酯）及親水性外殼（未酯化膽固醇、磷脂質、脂蛋白）組成。

主要脂蛋白種類#

• 乳糜微粒（chylomicrons）：腸道合成，攜帶膳食三酸甘油酯（含 apoB-48）；由脂蛋白脂酶（LPL）水解後留下乳糜微粒殘粒，由肝臟受體介導攝取
• 極低密度脂蛋白（VLDL）：肝臟分泌，輸出三酸甘油酯；被 LPL 水解後形成中間密度脂蛋白（IDL），再轉化為 LDL
• 低密度脂蛋白（LDL）：含 apoB-100，主要由肝細胞 LDL 受體介導攝取（約 70%）；LDL 受體由細胞膽固醇含量轉錄調控；HMG-CoA 還原酶（reductase）是膽固醇合成的限速酶
• 脂蛋白（a）（Lp(a)）：LDL 與（a）蛋白透過二硫鍵結合；（a）蛋白與纖溶酶原（plasminogen）高度同源，但不被 t-PA 活化；Lp(a) 見於動脈粥樣硬化斑塊中，並抑制纖溶，與主動脈狹窄有關；水平由遺傳決定
• 高密度脂蛋白（HDL）：含 apoA-I；從周邊組織逆向轉運膽固醇；HDL-C 水平與動脈硬化風險反向相關

脂蛋白疾病#

原發性高三酸甘油酯血症#

原發性乳糜微粒血症（Primary chylomicronemia）

因遺傳性 LPL 或輔因子 apo C-II 缺乏等引起，三酸甘油酯可超過 2000 mg/dL，可能合併急性胰臟炎。治療：嚴格限制飲食脂肪（10–20 g/d）；若 VLDL 亦升高可用 niacin、fibrate 或 omega-3 脂肪酸。

家族性高三酸甘油酯血症（Familial hypertriglyceridemia）

VLDL 生產過剩或清除不足，中央肥胖與胰島素阻抗常見；可合併急性胰臟炎。治療：飲食控制、避免酒精及外源性雌激素、marine omega-3 脂肪酸；多數需加用 fibrate；有胰島素阻抗者可用 metformin。

家族性合併型高脂蛋白血症（Familial combined hyperlipoproteinemia，FCH）

最常見的遺傳性血脂異常之一，VLDL 生產加倍；可呈 VLDL 升高、LDL 升高或兩者皆升高，常需多藥合併治療。

家族性異常 β 脂蛋白血症（Familial dysbetalipoproteinemia）

乳糜微粒及 VLDL 殘粒積聚，apoE ε2/ε2 基因型；常有掌紋黃斑瘤（tuberous xanthoma）；治療：fibrate 或 HMG-CoA 還原酶抑制劑。

原發性高膽固醇血症#

LDL 受體缺乏性家族性高膽固醇血症（Familial Hypercholesterolemia，FH）

體染色體顯性；雜合子 LDL-C 260–400 mg/dL；同合子可高達 500–1000 mg/dL，兒童期即可出現冠心病及動脈瓣膜狹窄。

• 雜合子：HMG-CoA 還原酶抑制劑（statin）為核心用藥，可合併 ezetimibe、膽酸結合樹脂、niacin、或 PCSK9 單株抗體（MAB）
• 同合子：atorvastatin 或 rosuvastatin + ezetimibe + lomitapide 或 PCSK9 MAB；難治者可行 LDL 單采術（apheresis）

Lp(a) 高脂蛋白血症

遺傳決定；與動脈粥樣硬化及動脈血栓形成相關。Niacin 可在多數患者中降低 Lp(a)；PCSK9 MAB 可降低約 25%；維持 LDL-C < 100 mg/dL 也可降低 Lp(a) 相關風險。

HDL 缺乏症#

罕見遺傳疾病（Tangier 病、LCAT 缺乏等）或較常見的家族性低 α 脂蛋白血症（ABCA1 突變）導致 HDL-C 偏低。管理原則：積極控制其他危險因子，以 niacin 嘗試提高 HDL；積極降低 LDL 及 VLDL。

繼發性高脂蛋白血症#

排除繼發性原因（表 35–2）後才能確立原發性診斷：

• 高三酸甘油酯血症繼發原因：糖尿病、酒精、腎病症候群、雌激素、尿毒症、HIV 感染、黏液水腫、肢端肥大症、脂肪代謝障礙、蛋白酶抑制劑等
• 高膽固醇血症繼發原因：甲狀腺功能低下、早期腎病症候群、膽汁鬱積、腦垂體功能低下、皮質醇過多、厭食症等

飲食管理#

• 飽和脂肪及反式脂肪是升高 LDL 的主要膳食因素；限制脂肪總熱量至 20–25%，飽和脂肪 < 7%，膽固醇 < 200 mg/d 可使血清膽固醇下降 10–20%
• 三酸甘油酯升高患者應嚴格限制總脂肪、蔗糖（尤其果糖）、酒精，並進行體重控制
• Marine omega-3 脂肪酸（DHA 及 EPA，如 Lovaza；純 EPA 製劑 icosapent ethyl，Vascepa）：活化 PPAR-α，顯著降低三酸甘油酯；EPA 製劑被證實可降低心血管事件
• 原發性乳糜微粒血症患者需嚴格限脂飲食（10–20 g/d）

降脂藥物#

HMG-CoA 還原酶抑制劑（Statins）#

他汀類（statins）是 HMG-CoA 還原酶的競爭性抑制劑，為降低 LDL 的第一線核心藥物。

機制：

• 部分抑制膽固醇合成的第一限速步驟（HMG-CoA → mevalonate）
• 代償性上調肝細胞 LDL 受體，增加 LDL 及 IDL 的清除
• 使 LDL-C 降低 30–60%，三酸甘油酯輕度降低，HDL 輕度升高
• 多效性（pleiotropic effects）：減少氧化壓力、血管炎症，降低 Rho 蛋白異戊二烯化，穩定動脈粥樣硬化斑塊，可在 2–3 個月內顯現冠狀動脈事件下降

主要藥物：atorvastatin、simvastatin、rosuvastatin、pitavastatin（最強效）；fluvastatin、pravastatin、lovastatin（中效）。

膽固醇合成以夜間為主，除 atorvastatin、rosuvastatin、pitavastatin 外，其他 statin 宜於晚間服用。

毒性：

• 肌病（myopathy）：最重要不良反應；可從輕微肌痛到橫紋肌溶解症（rhabdomyolysis）引起急性腎損傷。SLCO1B1（OATP1B1）基因變異者風險增加。肌痛出現時應立即測定 CK，若顯著升高則停藥
• 肌病風險增加情況：合用 CYP3A4 抑制劑（大環類抗生素、azole 抗黴菌藥、蛋白酶抑制劑、cyclosporine 等）、合用 gemfibrozil（優先選 fenofibrate 替代）、合用 amiodarone 或 verapamil
• 肝毒性：轉胺酶輕度上升常見，三倍以上持續升高需停藥；基線及定期監測肝功能
• 血糖輕度升高（約 5–7 mg/dL），長期使用可輕微增加第二型糖尿病發生率
• 可輕度升高 Lp(a)
• 罕見自體免疫性肌病（抗 HMG-CoA 還原酶抗體陽性，停藥後不緩解，需免疫抑制治療）

Statin 與 gemfibrozil 合併使用肌病風險顯著升高。如需合用 fibrate，應選 fenofibrate（尤以 pravastatin 或 rosuvastatin 搭配較安全，因非 CYP3A4 代謝）。

CYP 代謝特性：

• CYP3A4 代謝：lovastatin、simvastatin、atorvastatin
• CYP2C9 代謝：fluvastatin、rosuvastatin（部分）
• 非 CYP：pravastatin（磺化等路徑）

纖維酸衍生物（Fibrates）#

Gemfibrozil 和 fenofibrate 主要降低 VLDL 及三酸甘油酯，對 LDL 作用較輕。

機制：以 PPAR-α 核受體促效劑方式作用：

• 上調 LPL、apoA-I、apoA-II，下調 apoC-III（LPL 抑制劑）
• 增加肝臟及肌肉對脂肪酸的氧化
• 降低 VLDL 分泌，增加 LPL 媒介的脂蛋白三酸甘油酯水解
• HDL-C 中度上升

適應症：高三酸甘油酯血症（VLDL 升高為主）、家族性異常 β 脂蛋白血症、混合型高脂血症（與 statin 合用）。

劑量：gemfibrozil 600 mg 每日一至兩次；fenofibrate（Tricor）48 mg 三片或 145 mg 一片每日。

毒性：

• 肌病（與 statin 合用時風險增加；fenofibrate 優於 gemfibrozil）
• 肝毒性、腎功能不全者應避免
• 輕度增加膽固醇型膽結石風險（增加膽汁膽固醇含量）
• 可增強抗凝劑效果，需調整劑量

菸鹼酸（Niacin，Nicotinic Acid）#

Niacin（維生素 B3）的藥理劑量（1.5–4 g/d）是最有效的提高 HDL 藥物，同時可降低 LDL、VLDL 及 Lp(a)。

機制：

• 抑制脂肪組織的胞內脂解酶，減少游離脂肪酸流向肝臟 → 降低 VLDL 分泌 → 繼而降低 LDL
• 降低 HDL 的分解代謝速率
• 降低纖維蛋白原，提高 t-PA

主要適應症：混合型高脂血症、低 HDL、高 Lp(a)；作為 statin 不耐受者的替代或輔助選項。

不良反應：

• 潮紅（flushing）：前列腺素媒介的皮膚血管擴張，最常見；開始或加量時最明顯；30 分鐘前服用 aspirin 81–325 mg 可緩解；通常在幾天後產生快速耐受性
• 腸胃道不適（噁心、上腹痛）；潰瘍病患者避免使用
• 肝毒性：轉胺酶升高，市售緩釋製劑的肝毒性風險更高（應避免使用非處方緩釋製劑）
• 血糖升高（糖尿病患者需調整藥物）
• 高尿酸血症（可能誘發痛風，可合用 allopurinol）
• 黑棘皮症（acanthosis nigricans）——需停藥（與胰島素阻抗相關）
• 眼部：黃斑部水腫（需患者回報遠視模糊）

膽酸結合樹脂（Bile Acid-Binding Resins）#

藥物：colestipol、cholestyramine、colesevelam。大分子陽離子交換樹脂，不被腸道吸收。

機制：結合腸道膽酸，阻斷其重吸收；肝臟代償性增加膽固醇 → 膽酸的 7α-羥化轉換（消耗肝臟膽固醇）→ 代償性上調 LDL 受體 → 血漿 LDL 降低 20%（最大劑量）。

適應症：原發性高膽固醇血症（LDL 單獨升高）；輔助 statin 達成更大 LDL 降幅；膽汁鬱積性瘙癢症；洋地黃中毒（結合洋地黃苷）。

樹脂對 LDL 受體完全缺乏的同合子家族性高膽固醇血症無效（因上調機制依賴有功能的受體）。

不良反應：便祕、腹脹（增加膳食纖維可改善）；腸道吸收干擾——華法林、地高辛、甲狀腺素、鐵劑、普伐他汀、氟伐他汀、ezetimibe、葉酸等應在樹脂給藥 1 小時前或 2 小時後服用。Colesevelam 較少與上述藥物交互作用。

膽固醇吸收抑制劑：Ezetimibe#

機制：選擇性抑制腸刷狀緣轉運蛋白 NPC1L1，減少膳食及膽汁中膽固醇的吸收。

藥代動力學：口服後快速吸收，在腸道內轉化為活性葡萄苷醛酸結合物；半衰期 22 小時；約 80% 由糞便排除；進行腸肝循環；fibrate 可升高其血漿濃度。

劑量及效果：10 mg 每日一次；LDL-C 降低約 18%（單獨使用），與 statin 合用具協同效果（額外降低 LDL 達 25%）。是**植物固醇血症（phytosterolemia）**的首選治療。

毒性：肝功能輕度異常；與 statin 合用時稍增加；肌炎偶有報告。不是 CYP450 受質。

微粒體三酸甘油酯轉移蛋白抑制劑：Lomitapide#

機制：抑制 MTP（microsomal triglyceride transfer protein），減少 VLDL 的三酸甘油酯裝載及分泌，繼而降低 LDL。

適應症：僅限於同合子家族性高膽固醇血症（HoFH）。需透過限制性 REMS 計畫取得藥物。

不良反應：肝臟三酸甘油酯積累及轉胺酶升高；脂肪瀉（需維持低脂飲食及補充脂溶性維生素）。

PCSK9 抑制劑#

機制：PCSK9 蛋白與肝細胞表面的 LDL 受體結合，導引其至溶酶體降解。人源化單株抗體（evolocumab、alirocumab）阻斷此交互作用，使 LDL 受體得以循環再用，大幅增加 LDL 清除。

效果：LDL-C 降低最高達 70%（最高劑量）；亦降低三酸甘油酯、apoB-100，並降低 Lp(a) 約 25%。

給藥：皮下注射，每兩週一次（或每月一次高劑量）。

臨床試驗：FOURIER（evolocumab）及 ODYSSEY（alirocumab）試驗均顯示顯著降低主要心血管事件。

適應症：家族性高膽固醇血症或臨床動脈粥樣硬化性心血管病，且最大耐受劑量 statin（+/- ezetimibe）仍不足者。費用昂貴。

不良反應：注射部位反應；鼻咽炎及類流感症狀；偶發肌痛；罕見超敏反應。

新興藥物#

• Bempedoic acid（苯哌地酸）：ATP 檸檬酸裂解酶（ATP citrate lyase）口服抑制劑，作用於 statin 上游的膽固醇合成步驟；只在肝臟活化，理論上不引起肌病；可單獨或與 statin 合用降低 LDL。
• Inclisiran：PCSK9 的 RNAi（小干擾 RNA）抑制劑，降低 LDL-C 約 50%，每半年皮下注射一次。
• Volanesorsen：Apo C-III 反義寡核苷酸抑制劑，顯著降低家族性乳糜微粒血症患者的三酸甘油酯（已在歐盟核准）；需監測血小板計數（部分患者出現血小板減少症）。
• Evinacumab：angiopoietin-like 3（ANGPTL3）單株抗體，抑制 LPL 及內皮脂酶的天然抑制蛋白；在 HoFH 患者中可額外降低 LDL 約 49%。

藥物合併療法#

合併用藥的適應情境：

1. 單用 statin 時 VLDL 升高
2. LDL 及 VLDL 兩者均明顯升高
3. 單一藥物無法達標
4. Lp(a) 升高或 HDL 缺乏並存於其他高脂血症

最高風險心血管病患者的 LDL-C 目標可低至 30–40 mg/dL。

常用組合：

• Statin + ezetimibe：協同降低 LDL，可用於 HoFH（部分受體功能殘存者）
• Statin + fenofibrate：合併 LDL 和 VLDL 升高（FCH 等）；優選 pravastatin 或 rosuvastatin 以避免 CYP3A4 交互作用
• Statin + niacin：可提高 HDL、降低 Lp(a)，但需注意額外肝毒性及肌病風險
• PCSK9 MAB + statin + ezetimibe：最大化 LDL 降幅，適用於 FH 或嚴重動脈粥樣硬化且其他方案不足者
• Niacin + 樹脂：FCH 或 statin 不耐受的雜合子 FH 患者