止血機制概論#

止血（hemostasis）是精細調控的動態過程，目的是維持血液流動性、修復血管損傷並限制出血，同時防止異常血栓（thrombosis）形成。血管損傷後，血管內皮細胞迅速轉變為促凝表現型，暴露反應性基質蛋白（膠原蛋白、von Willebrand factor），引發血小板黏附與活化。

血小板活化路徑：

• 花生四烯酸在血小板內合成血栓素 A2（thromboxane A2，TXA2）——血小板活化劑及強力血管收縮劑
• 血小板顆粒釋放ADP（強力聚集誘導劑）和血清素（serotonin）
• αIIbβIII 整合素（GP IIb/IIIa 受體）活化後結合纖維蛋白原，使鄰近血小板交聯聚集，形成初級血小板栓

初級血小板栓形成的同時，凝血瀑布被活化，產生凝血酶（thrombin）並形成纖維蛋白凝塊（fibrin clot），穩定血小板栓。

初級止血缺陷（如血小板功能缺陷、von Willebrand 病）患者典型表現為表面部位出血；次級止血缺陷（如血友病 A）患者則常發生深部組織出血（關節、肌肉、腹膜後），且可無明顯誘因。

凝血瀑布#

血液凝固源自可溶性纖維蛋白原（fibrinogen）被凝血酶（thrombin，因子 IIa）轉化為不可溶性纖維蛋白（fibrin）的過程，依賴一連串限制性蛋白水解反應（圖 34–2）。

組織因子（Tissue Factor，TF）-VIIa 路徑是在體內啟動凝血的主要機制：

• 血管損傷暴露 TF，與因子 VIIa 形成複合物，活化因子 X 及 IX
• 因子 Xa 與 Va 在活化細胞表面形成凝血酶原酶複合物（prothrombinase complex），催化凝血酶生成
• 凝血酶正向回饋活化上游因子 V、VIII、XI，放大凝血酶生成
• 凝血酶功能：切割纖維蛋白原聚合成纖維蛋白、活化因子 XIII（交聯纖維蛋白）、活化血小板、同時也活化蛋白 C 路徑以自限凝血反應

內源性抗凝機制：

• 抗凝血酶（antithrombin，AT）：絲胺酸蛋白酶抑制劑，滅活 IIa、IXa、Xa、XIa、XIIa
• 蛋白 C 及蛋白 S：蛋白水解去活化因子 Va 及 VIIIa
• 因子 V Leiden 突變：對蛋白 C/S 的去活化產生抵抗，為最常見的遺傳性高凝狀態

纖維蛋白溶解（fibrinolysis）：

• 纖溶酶原（plasminogen）在組織纖溶酶原活化劑（t-PA）作用下轉為纖溶酶（plasmin）
• Plasmin 消化纖維蛋白，重塑血栓並限制其延伸
• 負向調控：PAI（纖溶酶原活化劑抑制劑）抑制 t-PA；α2-抗纖溶酶抑制游離 plasmin

抗凝血藥#

肝素（Heparin）#

種類與作用機制

肝素是硫酸化黏多醣混合物，藉由與**抗凝血酶（antithrombin）**結合，使後者對凝血因子（特別是 IIa 及 Xa）的滅活速率加快 1000 倍：

常用 LMW 肝素：enoxaparin、dalteparin、tinzaparin。

臨床使用

適應症：靜脈栓塞疾病（VTE）的預防與治療、動脈栓塞、心臟或動脈手術預防血栓。

監測：

• UFH：監測 aPTT（治療目標通常為基礎值的 1.5–2.5 倍）；或使用 anti-Xa 活性（治療範圍 0.3–0.7 unit/mL）
• LMW 肝素：一般不需常規監測；腎功能不全、肥胖、孕婦需測定 anti-Xa
• Fondaparinux：不需監測

UFH 靜脈給藥：初始 80–100 units/kg 推注後，持續輸注約 15–22 units/kg/h。低劑量預防：皮下 5000 units 每 8–12 小時。

逆轉

• UFH 及 LMW 肝素：硫酸魚精蛋白（protamine sulfate），每 100 units UFH 給予 1 mg；protamine 對 LMW 肝素的中和不完全，對 fondaparinux 無效

毒性

• 出血（最主要）：老年婦女及腎衰竭患者風險較高
• 肝素誘發血小板減少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）：
  • 1–4% UFH 使用者發生
  • 機制：免疫介導（抗 PF4-肝素複合物抗體），引起全身高凝狀態
  • 主要導致血栓事件（靜脈最常見，但動脈亦可）
  • 處置：立即停用肝素，改用直接凝血酶抑制劑 argatroban
• 長期使用：骨質疏鬆症、自發性骨折、低醛固酮症

HIT 是嚴重且危及生命的合併症。所有接受肝素治療的患者均應定期監測血小板計數，並警覺任何新發血栓事件。

華法林（Warfarin）#

作用機制

華法林（warfarin）及其他香豆素類抗凝劑阻斷維生素 K 環氧化物還原酶（VKORC1），使維生素 K 無法再生成活性氫醌形式，進而阻礙因子 II（凝血酶原）、VII、IX、X 及蛋白 C、S 的 γ-羧化，導致這些因子生物活性喪失。

• 起效延遲 8–12 小時（因半衰期較長的因子尚未被消耗）
• 因子 VII 半衰期最短（6 小時），蛋白 C 亦短；因此華法林初期可能引起短暫高凝狀態（蛋白 C 迅速降低，但其他促凝因子仍存在）
• 急性 DVT/PE 患者需同步使用 UFH 或 LMW 肝素 5–7 天，待華法林充分建立抗凝效果後才能單獨使用

監測與劑量

• 以**國際標準化比值（INR）**監測：治療目標 INR 2–3；人工機械瓣（傾斜盤式等）目標 2.5–3.5
• 起始劑量 5–10 mg/d；維持劑量約 5–7 mg/d
• CYP2C9 及 VKORC1 基因多態性顯著影響劑量需求，但基因型導引算法未顯示優於標準臨床算法

藥物交互作用

增強抗凝效果（延長 PT/INR）的藥物：

• 藥代動力學：amiodarone、cimetidine、disulfiram、fluconazole、metronidazole、phenylbutazone、sulfinpyrazone、trimethoprim-sulfamethoxazole（後幾種抑制 CYP2C9，選擇性抑制 S-warfarin 代謝）
• 藥效動力學：aspirin（高劑量）、第三代頭孢菌素（消除腸道產維生素 K 菌群並抑制維生素 K 環氧化物還原酶）、肝臟疾病、甲狀腺功能亢進

降低抗凝效果的藥物：

• 巴比妥酸鹽、rifampin（CYP 酵素誘導）；cholestyramine（腸道吸附降低吸收）；維生素 K 補充；甲狀腺功能低下、遺傳性抵抗

S-warfarin（左旋）抗凝效果為 R-warfarin 的 4 倍。許多藥物選擇性抑制 S-warfarin 代謝，因此交互作用影響顯著。

毒性

• 出血
• 穿越胎盤 → 胎兒出血、骨發育畸形（妊娠禁忌）
• 皮膚壞死：見於遺傳性蛋白 C 缺乏患者（開始華法林治療數週內，蛋白 C 迅速消耗引起靜脈血栓）

逆轉

• 輕微過量（無出血）：停藥
• 嚴重出血：靜脈 維生素 K1（phytonadione） + 四因子凝血酶原複合物（4F PCC，含因子 II、VII、IX、X，商品名 Kcentra）或 重組因子 VIIa（rFVIIa）

直接口服抗凝藥（Direct Oral Anticoagulants，DOACs）#

DOACs 分為兩類：直接 Xa 因子抑制劑及直接凝血酶抑制劑。與 warfarin 相比，優點包括：固定劑量、無需常規監測、起效快、藥物食物交互作用少。缺點：半衰期短，漏服將迅速失去抗凝效果。

直接 Xa 因子抑制劑

所有 Xa 抑制劑均為 CYP3A4 及 P-glycoprotein 受質；強效雙重抑制劑（如 ketoconazole）可增加藥效。

逆轉劑：andexanet alfa——Xa 因子的「誘餌」分子，無促凝活性，競爭性結合 anti-Xa 藥物。2018 年 FDA 批准用於 apixaban 及 rivaroxaban 引起的危及生命出血。

直接凝血酶抑制劑（Direct Thrombin Inhibitors，DTIs）

注射型 DTIs：

• Bivalirudin：二價凝血酶抑制劑，靜脈給藥，起效/消退快；抑制血小板活化；FDA 批准用於冠狀動脈介入及急性冠心症
• Argatroban：小分子 DTI，靜脈持續輸注；FDA 批准用於 HIT（伴或不伴血栓）；腎臟清除不受影響，但依賴肝功能代謝——肝功能不全者須減量；使用 argatroban 期間 INR 亦會延長，轉換至 warfarin 時需使用廠商提供的列線圖

口服 DTI——Dabigatran：

• 前驅藥 dabigatran etexilate，口服生體利用率 3–7%；半衰期 12–17 小時；腎排除為主，腎功能不全時積累
• 適應症：非瓣膜性心房顫動預防腦中風、VTE 治療/預防、髖/膝關節置換後預防 VTE
• 標準劑量：150 mg 每日兩次（CrCl > 30 mL/min）；腎功能減損（CrCl 15–30 mL/min）：75 mg 每日兩次
• 逆轉劑：idarucizumab——人源化單株抗體 Fab 片段，高親和力結合 dabigatran；5 g 靜脈給藥；FDA 批准用於危及生命的出血或緊急手術

纖維蛋白溶解藥#

纖溶藥（fibrinolytic drugs）藉由催化纖溶酶原（plasminogen）轉為纖溶酶（plasmin）來溶解血栓，但同時也引發全身性溶解狀態，增加出血風險。

主要製劑：

• Streptokinase：鏈球菌蛋白，與纖溶酶原形成複合物，間接活化纖溶酶；可引起過敏反應（抗鏈球菌抗體）
• Urokinase：人類腎臟合成的酵素，直接活化纖溶酶原
• Alteplase（t-PA 重組）：優先活化纖維蛋白結合的纖溶酶原（理論上具凝塊特異性）；但高藥理劑量下凝塊特異性喪失
• Reteplase：t-PA 刪除多個胺基酸序列的重組體，半衰期較長
• Tenecteplase：t-PA 的突變型，半衰期最長，可單次靜脈推注

適應症：

• 急性 ST 段上升型心肌梗塞（STEMI）——於無法即時行冠狀動脈介入的情況下
• 大面積肺栓塞（血流動力學不穩定）
• 嚴重深部靜脈栓塞（如上腔靜脈症候群）
• 急性缺血性腦中風（alteplase，症狀發生 3 小時內，0.9 mg/kg 靜脈輸注）

抗血小板藥#

阿司匹靈（Aspirin）#

阿司匹靈（aspirin）對環氧酶（cyclooxygenase，COX）進行不可逆乙醯化，持久抑制 TXA2 的合成，延長出血時間。

• 適應症：繼發性血管事件預防（心肌梗塞史、腦中風史、周邊動脈疾病）
• 一級預防：2014 年 FDA 認為一級預防的證據不足，出血風險顯著；2019 ACC/AHA 建議限定 40–70 歲高動脈粥樣硬化風險且無出血高風險的族群才考慮低劑量（75–100 mg/d）

Thienopyridines：Ticlopidine、Clopidogrel、Prasugrel#

這類藥物不可逆封鎖血小板 ADP 受體 P2Y12，抑制 ADP 誘導的血小板聚集，無前列腺素代謝影響。

• Ticlopidine：適應症包括腦中風預防及冠狀動脈支架後預防；不良反應：噁心、腹瀉（20%）、出血（5%）、白血球減少症（1%，需監測前 3 個月白血球）、血栓性血小板減少性紫斑症；現已少用
• Clopidogrel：前驅藥，需 CYP2C19 活化；適應症：NSTEMI/STEMI、冠狀動脈介入、周邊動脈疾病；副作用較 ticlopidine 少；CYP2C19 慢代謝者效果不足（FDA 建議基因分型）；使用 omeprazole 等 CYP2C19 抑制劑須謹慎
• Prasugrel：適應症：急性冠心症合並冠狀動脈介入；出血風險高於 clopidogrel；有 TIA/腦中風病史者禁忌；不受 CYP2C19 多態性影響
• Ticagrelor（非 thienopyridine，cyclopentyl triazolopyrimidine）：可逆性 P2Y12 抑制劑，口服，急性冠心症適應症
• Cangrelor：靜脈注射 P2Y12 抑制劑，用於冠狀動脈介入手術

GP IIb/IIIa 受體拮抗劑#

GP IIb/IIIa（αIIbβIII 整合素）是血小板聚集的最終共同路徑，正常結合纖維蛋白原。約 50,000 個受體分布於每個血小板表面。

主要藥物（均需靜脈給藥）：

• Abciximab：嵌合型單株抗體，針對 IIb/IIIa 及 vitronectin 受體；用於冠狀動脈介入及急性冠心症
• Eptifibatide：環狀胜肽（仿 RGD 序列 KGD），競爭性抑制 IIb/IIIa；持續輸注
• Tirofiban：胜肽模擬物（RGD 序列），競爭性抑制；持續輸注

其他抗血小板藥#

• Dipyridamole：血管擴張劑，抑制腺苷攝取及 cGMP 磷酸二酯酶；單獨使用效果有限，常與 aspirin 合併用於腦血管事件次級預防，或與 warfarin 合用於人工瓣膜患者
• Cilostazol：磷酸二酯酶抑制劑，促進血管擴張及抑制血小板聚集；主要用於治療間歇性跛行（intermittent claudication）
• Vorapaxar：血小板蛋白酶受體 1（PAR-1）拮抗劑，長半衰期（停藥後 1 個月仍有 50% 抑制效果）；適應症：心肌梗塞或周邊動脈疾病病史者複發事件預防

止血（出血疾病）用藥#

維生素 K#

維生素 K 是因子 II、VII、IX、X 及蛋白 C、S 進行 γ-羧化作用所必需的脂溶性維生素，賦予這些因子生物活性。維生素 K1（phytonadione）存在於綠色蔬菜中，維生素 K2（menaquinone）由腸道細菌合成。

臨床用途：

• 新生兒預防出血性疾病（維生素 K 缺乏在早產兒中尤為常見）
• 逆轉 warfarin 過量（靜脈或口服，起效延遲 6 小時，24 小時完全）
• 重症患者維生素 K 缺乏（因禁食、廣效抗生素等）

維生素 K1 靜脈注射必須緩慢，快速輸注可引起呼吸困難、胸背疼痛甚至死亡。水溶性維生素 K3（menadione）絕不應用於治療。

血漿製劑與凝血因子濃縮物#

凝血因子活性低於正常值 5–10% 時即可發生自發性出血：

• 血友病 A（因子 VIII 缺乏）及血友病 B（因子 IX 缺乏，Christmas 病）是最常見的遺傳性凝血障礙
• 治療：重組凝血因子（優先）或血漿衍生高純度濃縮物
• 長效製劑：Eloctate（因子 VIII-Fc 融合蛋白，可每週兩次給藥）；Idelvion（因子 IX-白蛋白融合蛋白，半衰期 100 小時，可每週一次給藥）
• Desmopressin（DDAVP）：增加輕度血友病 A 或 von Willebrand 病患者的因子 VIII 活性，可用於小手術前（如拔牙）
• 新鮮冰凍血漿（FFP）：用於無重組製劑的因子缺乏
• 四因子凝血酶原複合物（4F PCC，Kcentra）：含因子 II、VII、IX、X，用於 warfarin 所致嚴重出血的快速逆轉
• 冷沉澱（cryoprecipitate）：含纖維蛋白原（每單位 300 mg）、因子 VIII、von Willebrand 因子；用於低纖維蛋白原血症及 DIC

Emicizumab#

Emicizumab 是雙特異性單株抗體，同時結合因子 IXa 和因子 X，替代因子 VIII 的功能。

• 適應症：伴或不伴因子 VIII 抑制劑的血友病 A（成人及兒童）
• 劑量：負荷量 3 mg/kg/d × 4 週，維持 1.5 mg/kg 每週一次（或每兩週/每月等效方案）
• 生體利用率 80–90%（皮下注射），半衰期約 27 天
• 注意：同時使用凝血酶原複合物時有血栓報告；干擾 aPTT 及 PTT 相關因子檢測

胺基己酸（Aminocaproic Acid，EACA）#

胺基己酸（aminocaproic acid）及其類似物tranexamic acid 競爭性抑制纖溶酶原的活化，阻斷纖維蛋白溶解：

• 口服良好吸收，腎臟清除
• 適應症：血友病輔助治療、纖溶藥引起的出血、顱內動脈瘤手術前預防再出血、術後胃腸或膀胱出血
• 禁忌：DIC（會加重瀰漫性血栓）、上泌尿道出血（可能造成過度凝血）
• 不良反應：靜脈血栓（由於抑制纖溶酶原活化劑）、低血壓（快速靜脈推注）、肌肉病變、腹瀉