概論#

造血作用（hematopoiesis）是指從未分化幹細胞持續產生紅血球、血小板及白血球的過程，正常人每日可生成超過 2000 億顆新血球。造血機制位於成人骨髓中，需要三種必要營養素——鐵（iron）、維生素 B12（vitamin B12）及葉酸（folic acid）——以及造血生長因子（hematopoietic growth factors）的支持。缺乏任一者均可導致功能性血球不足。

貧血（anemia）是最常見的血球缺乏症，多種型態可藥物治療；白血球減少（neutropenia）及血小板減少（thrombocytopenia）部分類型同樣可以藥物介入。

鐵缺乏與鐵劑#

基礎藥理#

鐵構成血紅素（heme）中的鐵-卟啉環核心，與球蛋白鏈共同形成血紅蛋白（hemoglobin），是氧氣由肺部運送至組織的關鍵結構。鐵不足時，紅血球小而血紅蛋白含量低，形成小球性低血色素貧血（microcytic hypochromic anemia）。鐵-血紅素也存在於肌紅蛋白（myoglobin）和各種細胞色素（cytochrome）中。

吸收與調控

• 鐵以二價亞鐵（Fe²⁺）形式由十二指腸及近端空腸吸收；膳食中的非血紅素鐵需先經鐵還原酶（ferrireductase）還原為 Fe²⁺，再透過二價金屬轉運體 DMT1（divalent metal transporter 1）進入腸黏膜細胞。
• 血紅素鐵（heme iron）可直接以完整形式由腸道吸收，效率較高；動物性食品因而是優良鐵來源。
• 吸收入腸黏膜後，鐵經由鐵輸出蛋白（ferroportin）跨越基底外側膜進入血液。
• 肝臟分泌的**鐵調素（hepcidin）**是關鍵中樞調控因子：高鐵儲存時 hepcidin 上升，抑制 ferroportin，減少腸道鐵釋放；鐵缺乏或紅血球生成需求增加時 hepcidin 下降，促進吸收。

轉運與儲存

• 血液中的鐵與轉鐵蛋白（transferrin，β-球蛋白）結合運送；轉鐵蛋白飽和度（transferrin saturation）可用於評估鐵狀態。
• 鐵儲存於鐵蛋白（ferritin）中；血清鐵蛋白濃度與體內鐵儲量呈正比，為重要臨床指標。
• 鐵無主動排泄機制，每日僅由腸道剝落及微量膽汁、尿液損失約 1 mg。

缺鐵貧血的病因與適應症#

缺鐵是慢性貧血最常見的原因。常見高危族群：

• 嬰幼兒（尤其早產兒）、快速生長的兒童
• 懷孕及哺乳婦女
• 月經出血量大的女性（每次月經約損失 30 mg 鐵）
• 慢性腎臟病患者（血液透析時紅血球損失增加）
• 胃切除術後或吸收不良症候群患者

成年男性及停經後婦女若出現缺鐵貧血，須排除隱性胃腸道出血。

診斷缺鐵貧血的典型檢查結果：血清鐵（SI）< 30 mcg/dL、總鐵結合力（TIBC）升高、轉鐵蛋白飽和度 < 10%、血清鐵蛋白 < 20 mcg/L，紅血球平均容積（MCV）< 80 fL。

鐵劑的使用#

口服鐵劑

口服鐵劑在大多數患者中效果等同靜脈注射，優先採用。推薦使用二價鐵鹽：

• 硫酸亞鐵（ferrous sulfate）：最常用，325 mg 片含 65 mg 元素鐵
• 葡萄糖酸亞鐵（ferrous gluconate）：325 mg 片含 36 mg 元素鐵
• 富馬酸亞鐵（ferrous fumarate）：325 mg 片含 106 mg 元素鐵

成人治療劑量為每日 200–400 mg 元素鐵（約每日吸收 50–100 mg），需持續口服至貧血矯正後再補充 3–6 個月以恢復鐵儲量。

常見不良反應：噁心、上腹不適、腹絞痛、便祕、腹瀉。餐中或餐後服用可降低腸胃道副作用。服用鐵劑後糞便變黑為正常現象，但須注意勿遮蔽胃腸道出血的診斷。

靜脈注射鐵劑

適應症：無法耐受口服鐵劑、吸收不良，或慢性腎臟病接受紅血球生成素治療者。可用製劑包括：

• 右旋醣酐鐵（iron dextran）：可靜脈或深層肌肉注射；靜脈給予可一次補足所需總劑量。低分子量劑型（INFeD）過敏風險低於高分子量劑型（Dexferrum）。使用前須先給予小劑量測試以偵測過敏反應。
• 鈉鐵葡萄糖酸複合物（sodium ferric gluconate complex）及蔗糖鐵（iron sucrose）：過敏風險較低。
• 鐵羧基麥芽糖酯（ferric carboxymaltose）：碳水化合物包覆膠體，緩慢釋放生物活性鐵。
• 磁性鐵（ferumoxytol）：奈米粒子製劑，可能干擾磁振造影（MRI），FDA 已發出黑框警告注意潛在致命性過敏反應。

慢性靜脈鐵治療須監控鐵蛋白及轉鐵蛋白飽和度以防鐵過載。

鐵中毒#

急性鐵中毒

幾乎僅見於兒童意外吞服鐵劑；10 片市售鐵劑即可對幼童致命。臨床表現：壞死性胃腸炎（嘔吐、腹痛、血性腹瀉）→ 休克、嗜睡、呼吸困難 → 嚴重代謝性酸中毒、昏迷甚至死亡。

治療：

• 全腸道灌洗（whole bowel irrigation）清除未吸收鐵劑
• **去鐵胺（deferoxamine）**靜脈注射以螯合已吸收的鐵，促進尿液及糞便排除
• 活性炭無效（不與鐵結合）

慢性鐵過載（血色素沉著症，hemochromatosis）

多見於遺傳性血色素沉著症（吸收過多）或長期輸血（如 β-地中海型貧血）。鐵過量沉積於心臟、肝臟、胰臟等器官，造成器官衰竭。

治療：

• 無貧血者以定期**靜脈放血（phlebotomy）**最有效
• 口服去鐵酮（deferiprone）：罕見粒球缺乏症，需每週監測血球計數
• 口服去鐵斯若（deferasirox）或靜脈去鐵胺（deferoxamine）：適用於無法靜脈放血者

鐮狀細胞疾病與羥基脲#

鐮狀細胞疾病（sickle cell disease）是一種遺傳性溶血性貧血，患者為 β-血紅蛋白 S（HbS，第 6 位胺基酸由麩胺酸換成纈胺酸）的同型或複合雜型合子。非洲裔族群發生率較高，因雜型合子具有對抗瘧疾的保護作用。

主要病理機制不在貧血本身（患者慢性血容積比 20–30%，血紅蛋白 7–10 g/dL，已有代償），而在於脫氧的 HbS 形成聚合體，使紅血球變形，阻塞微血管，造成靜脈閉塞性損傷（veno-occlusive damage）：

• 肌肉骨骼：劇烈骨關節痛
• 腦血管：缺血性腦中風
• 脾臟損傷：增加莢膜菌（如肺炎鏈球菌）感染風險
• 肺部：感染及肺高壓風險上升

**羥基脲（hydroxyurea，hydroxycarbamide）**是目前主要的藥物治療：

• 作用機制：透過尚未完全闡明的途徑，增加胎兒血紅蛋白（HbF）的產生，HbF 干擾 HbS 聚合
• 本身為抗癌藥物，抑制核糖核苷酸還原酶（ribonucleotide reductase），使 DNA 合成受阻
• 臨床適應症：美國批准用於成人復發性鐮狀細胞危象，歐洲批准成人及兒童
• 不良反應：造血抑制、腸胃道副作用、孕婦致畸胎性

**伏塞洛托（voxelotor）**是另一口服新藥，與 HbS 結合、提高其對氧氣的親和力，減少鐮狀化，已獲 FDA 加速批准。

維生素 B12（鈷胺素）#

基礎藥理#

維生素 B12（cobalamin）由微生物合成，動物及植物無法自行製造。主要食物來源為肉類（尤其肝臟）、蛋、乳製品。口服吸收需要內因子（intrinsic factor）——由胃黏膜壁細胞分泌的醣蛋白——在迴腸末端形成複合體後被受體介導吸收。

體內儲量豐富（成人肝臟儲存 3000–5000 mcg），每日需求量約 2 mcg，因此吸收中斷後約需 5 年才出現缺乏症狀。

作用機制#

維生素 B12 參與兩個關鍵酵素反應：

1. 甲基化反應：甲基鈷胺素（methylcobalamin）作為中間體，協助 N5-甲基四氫葉酸轉為四氫葉酸，並將甲基轉給高半胱胺酸以生成甲硫胺酸。B12 缺乏時，葉酸被困在甲基四氫葉酸形式（「甲基葉酸阱（methylfolate trap）」），無法進入四氫葉酸輔因子池，導致 DNA 合成所需的 dTMP 及嘌呤不足，引起巨大紅血球性貧血。
2. 甲基丙二醯輔酶 A（methylmalonyl-CoA）異構化：由 B12 依賴的甲基丙二醯輔酶 A 變位酶催化，轉換為琥珀醯輔酶 A；B12 缺乏時甲基丙二酸（methylmalonic acid）積累，可作為診斷指標。

大劑量葉酸可部分矯正 B12 缺乏引起的貧血，但無法防止神經系統損傷。因此診斷巨球性貧血時，必須同時測定 B12 及葉酸血清濃度以區分病因。

缺乏原因#

• 惡性貧血（pernicious anemia）：最常見原因；胃黏膜萎縮，壁細胞無法分泌內因子，常有抗內因子自體抗體
• 部分或全胃切除術後
• 迴腸末端病變（炎症性腸道疾病、手術切除）
• 嚴格素食者（多年後可能出現）

治療#

幾乎所有缺乏案例均由吸收不良造成，因此需腸道外注射：

• 氰鈷胺素（cyanocobalamin）或羥鈷胺素（hydroxocobalamin），後者血漿半衰期較長，為優選
• 初始劑量：100–1000 mcg 肌肉注射，每日或隔日，持續 1–2 週以補充儲量
• 維持劑量：每月肌肉注射 100–1000 mcg，終身給藥
• 有神經症狀者需每 1–2 週注射 6 個月後再換回月療
• 拒絕注射者：每日口服 1000 mcg B12 可透過被動擴散彌補吸收不足（適用惡性貧血）
• 緩解後可改用鼻腔噴霧或凝膠製劑

葉酸#

基礎藥理#

葉酸（folic acid，pteroylglutamic acid）的活性形式——四氫葉酸（tetrahydrofolate）——是一碳單元轉移反應的輔因子，為胺基酸、嘌呤及 dTMP 合成所必需。

體內儲量相對較低（肝臟約 5–20 mg），每日需求量較高，若攝入中斷，1–6 個月內即可發展為巨球性貧血。

葉酸由近端空腸以主動與被動轉運吸收；膳食多麩醯胺酸化合物須先水解為單麩醯胺酸形式才能吸收。

缺乏原因#

• 攝取不足（酒精依賴者、飲食不均衡者）
• 需求增加：懷孕、溶血性貧血
• 吸收不良症候群
• 藥物引起：甲氨蝶呤（methotrexate）、三甲苄氨嘧啶（trimethoprim）、乙胺嘧啶（pyrimethamine）皆抑制二氫葉酸還原酶（dihydrofolate reductase）；苯妥英（phenytoin）長期使用亦可導致缺乏
• 腎透析患者（葉酸隨透析液流失）

臨床意義#

葉酸缺乏與**神經管缺陷（neural tube defects，NTDs）**相關。美國自 1998 年起強制補充葉酸於穀物製品，已使 NTD 發生率顯著下降。

大量補充葉酸可能掩蓋 B12 缺乏引起的貧血，但無法防止其神經損傷，對未被識別的 B12 缺乏患者具有危險。

治療#

• 口服葉酸 1 mg/d 即可矯正缺乏性巨球性貧血、恢復正常葉酸水平及補充儲量
• 治療持續至缺乏原因去除；永久性吸收不良或飲食問題者需長期補充
• 高風險族群預防性補充：孕婦、酒精依賴者、溶血性貧血、肝病、腎透析患者

造血生長因子#

造血生長因子（hematopoietic growth factors）是調節骨髓前驅細胞增生與分化的糖蛋白激素，藉由重組 DNA 技術大量生產以供臨床使用。

紅血球生成素（Erythropoietin）#

藥理特性

紅血球生成素（erythropoietin，EPO）是 34–39 kDa 的糖蛋白，由腎臟在組織缺氧時分泌。常用製劑：

• 依泊汀 alfa（epoetin alfa，rHuEPO）：哺乳動物細胞表現，靜脈注射半衰期 4–13 小時，每週三次給藥
• 達貝泊汀 alfa（darbepoetin alfa）：過度醣基化修飾，半衰期較 epoetin alfa 長 2–3 倍，每週一次給藥
• 甲氧基聚乙二醇-依泊汀 beta（methoxy polyethylene glycol-epoetin beta）：聚乙二醇化長效製劑，每 2 週或每月給藥一次

EPO 與紅血球前驅細胞上的受體（JAK/STAT 超家族）結合，促進增生分化及網狀細胞釋放。

臨床應用

紅血球生成刺激劑（erythropoiesis-stimulating agents，ESAs）的主要適應症：

• 慢性腎臟病相關貧血（最主要用途）
• 接受 HIV 抗病毒藥齊多夫定（zidovudine）治療的貧血
• 化療引起骨髓抑制性貧血（Hb < 10 g/dL 時才使用）
• 擇期非心臟非血管手術前預防性使用

治療目標：維持血紅蛋白 10–12 g/dL 以下，勿超出。幾乎所有慢性腎臟病患者使用 ESAs 期間均需同步補充口服或靜脈鐵劑。

毒性

• 最常見：高血壓、血栓栓塞事件
• 血紅蛋白 > 11 g/dL 時，嚴重心血管事件、腦中風及死亡率風險顯著增加
• 癌症患者 ESA 薈萃分析顯示全因死亡率及靜脈栓塞率增加
• 罕見：純紅血球再生不良（pure red cell aplasia，PRCA）——伴隨抗 EPO 中和抗體
• 禁用於具治癒性意圖的癌症治療期間

紅血球生成素是運動員常見的禁藥（「血液興奮劑」），可提升耐力表現；各大賽事均有檢測。

骨髓性生長因子（G-CSF 與 GM-CSF）#

製劑與藥代動力學

• G-CSF（filgrastim）：重組人類粒細胞群落刺激因子，大腸桿菌表現，非醣基化，分子量 18 kDa，皮下或靜脈注射半衰期 2–7 小時
• pegfilgrastim：filgrastim 的聚乙二醇化產物，半衰期大幅延長，每個化療週期僅需單劑給藥
• GM-CSF（sargramostim）：重組人類粒球-單核球群落刺激因子，酵母菌表現，部分醣基化

作用機制

• G-CSF：促進已確定走向嗜中性球系列的前驅細胞增生分化；增強成熟嗜中性球的吞噬活性；顯著動員造血幹細胞至周邊血液（PBSC mobilization）
• GM-CSF：作用更廣，可促進顆粒球、紅血球及巨核細胞前驅細胞增生；亦可動員幹細胞，但效果及耐受性均不及 G-CSF

臨床應用

1. 化療引起的嗜中性白血球減少症：G-CSF 顯著加速嗜中性球恢復，降低發熱性嗜中性白血球減少症、廣效抗生素使用及住院天數；適用於高風險患者（接受 > 20% 發熱性嗜中性白血球減少症風險的方案、曾有發熱性嗜中性白血球減少症病史等）
2. 急性骨髓性白血球（AML）治療後支持：G-CSF 及 GM-CSF 均獲 FDA 批准，可加速嗜中性球恢復，不增加復發率
3. 先天性、週期性嗜中性白血球減少症、骨髓增生異常症、再生不良性貧血
4. 造血幹細胞移植（HSCT）支持：移植後早期給予可縮短嗜中性球恢復時間

周邊血液幹細胞（PBSC）動員

G-CSF 皮下注射 5–10 mcg/kg/d 共 4 天，第 5 天進行白血球分離（leukapheresis）；目標收集 ≥ 5 × 10⁶ CD34⁺ 細胞/kg。

plerixafor（普勒沙福）：一種雙環胺分子，原本作為抗 HIV 藥物研發（抑制 CXCR4）。可阻斷趨化因子 CXCL12 與 CXCR4 的結合，使 CD34⁺ 細胞脫離骨髓，有效動員幹細胞至周邊血液。用於 G-CSF 單獨效果不足的多發性骨髓瘤或非何杰金氏淋巴瘤患者，與 G-CSF 合併使用。腎排泄為主，腎功能不全須調整劑量。

毒性

• G-CSF/pegfilgrastim：骨痛（停藥後緩解）；脾破裂（罕見且嚴重，見於幹細胞動員時）
• GM-CSF：較多副作用，包括發燒、肌肉痠痛、關節痛、液滲症候群（周邊水腫、胸腔或心包積液）

巨核細胞生長因子（Megakaryocyte Growth Factors）#

血小板減少症患者有出血高風險。血小板輸注雖常用，但不良反應多，且部分患者效果不理想。主要藥物包括：

介白素-11（Interleukin-11，IL-11；oprelvekin）

• 65–85 kDa 蛋白，由骨髓基質細胞產生
• 透過細胞表面受體促進多種淋巴球及骨髓細胞生長，包括巨核細胞前驅細胞
• 適應症：非骨髓性癌症化療後嚴重血小板減少的次級預防
• 用法：50 mcg/kg/d 皮下注射，化療完成後 6–24 小時開始，持續 14–21 天或血小板 > 50,000/μL
• 不良反應：疲倦、頭痛、頭暈、血液稀釋性貧血、肺液積聚引起的呼吸困難、心房顫動、低鉀血症

血小板生成素受體促效劑（TPO receptor agonists）

三種 TPO 受體促效劑（romiplostim、eltrombopag、avatrombopag）均獲批准用於治療**慢性免疫性血小板減少症（immune thrombocytopenia，ITP）**對其他治療（類固醇、免疫球蛋白、脾切除）反應不佳的患者：

所有 TPO 促效劑的共同毒性警告：

• 門靜脈血栓（肝病患者）
• 骨髓纖維化（通常可逆）
• 停藥後反彈性血小板減少症

Romiplostim 在骨髓增生異常症（myelodysplastic syndrome，MDS）患者中使用，可能增加原始細胞比例，提高進展至急性骨髓性白血球的風險。

Fostamatinib

• 口服前驅藥，活性代謝物 R406 為 SYK 酪胺酸激酶抑制劑
• 阻斷 B 細胞及 Fc 受體下游訊號路徑，減少抗體媒介的血小板破壞
• R406 由 CYP3A4 代謝，強效 CYP3A4 抑制劑（如 ketoconazole）可增加藥效
• 起始劑量：100 mg 每日兩次
• 不良反應：腹瀉、高血壓、肝毒性、嗜中性球減少