物質濫用與成癮是重要的公衛問題。理解成癮的神經生物學基礎有助於解釋為何某些藥物具有高度成癮性，並為藥物治療提供理論依據。

核心概念#

身體依賴（Physical Dependence）vs. 成癮（Addiction）#

  • 身體依賴： 生理適應使停藥後出現戒斷症候群，即使非成癮性藥物（如皮質類固醇、某些抗高血壓藥）也可引起
  • 成癮（addiction）： 強迫性使用（compulsive use）且明知有害仍無法停止，以及高復發率；為神經行為障礙

成癮復發的觸發因素：

  • 再次接觸藥物（drug re-exposure）
  • 環境線索（contextual cues，如曾使用藥物的地點、人際）
  • 壓力（stress）

多巴胺預測誤差假說#

中腦邊緣多巴胺系統（mesolimbic dopamine system）的功能原為「預測獎賞誤差」：當獲得比預期更多的獎賞時，伏隔核（nucleus accumbens, NAc）多巴胺突然升高；低於預期則下降。

成癮性藥物直接且強力地激活此系統（超越任何自然獎賞），並透過不同機制到達相同的最終效果：NAc 多巴胺濃度大幅上升。

Figure 32-1：成癮相關腦部迴路，顯示 mPFC、vHippo、NAc、BLA、VTA、RMTg、LDT 等核團的多巴胺與調控路徑

成癮的突觸可塑性： 長期藥物暴露導致 NAc 中的 LTP（long-term potentiation）與 LTD（long-term depression）失衡，形成持久的「藥物記憶」，為復發的神經基礎。

Figure 32-3：NAc 中 D1 與 D2 受體對 LTP／LTD 的相反調控效應示意圖

三大成癮機制#

所有主要成癮性藥物最終均作用於中腦邊緣多巴胺系統，但機制不同：

Figure 32-2：成癮性藥物的神經藥理分類，依主要作用靶點分為 GPCR（第一類）、離子通道（第二類）、轉運蛋白（第三類），三類均最終使 NAc 多巴胺升高

機制一：Gi/o 耦聯 GPCR#

  • 阿片類（μ-opioid receptor）：激活 μOR → 抑制 GABA 中間神經元 → VTA 多巴胺神經元去抑制（disinhibition）
  • 大麻類（CB1 receptor）：THC 作用於 CB1R，抑制 GABA 能輸入 → 多巴胺神經元興奮
  • GHB（GABA_B receptor）：弱激動劑；也有鎮靜/解離效果

Figure 32-4：阿片類（μOR）、大麻（CB1R）與 GHB（GABA_B）透過抑制 VTA GABA 中間神經元使多巴胺神經元去抑制的細胞機制

機制二：離子通道調節#

  • 尼古丁（nicotinic acetylcholine receptor, nAChR）：直接激活 VTA α₄β₂ nAChR → 多巴胺神經元直接興奮
  • 酒精（乙醇）：多靶點（增強 GABA_A、抑制 NMDA、激活 5-HT₃、Kir3 通道）→ 整體抑制性
  • 苯二氮平類：正向調節 GABA_A，透過 disinhibition 機制

機制三：單胺轉運蛋白#

  • 古柯鹼（cocaine）：阻斷 DAT + SERT + NET → 多巴胺（及血清素）蓄積於突觸
  • 安非他命（amphetamines）：反轉 DAT/NET 方向（載體介導多巴胺反向轉運）+ 阻斷 VMAT₂ → 多巴胺大量釋放

Figure 32-5：古柯鹼與安非他命的作用機制比較——古柯鹼阻斷多巴胺轉運體（DAT）使突觸多巴胺蓄積；安非他命進入末梢後逆轉 DAT 並耗竭 VMAT 囊泡，促進多巴胺反向釋放

非成癮性藥物（如抗精神病藥、苯二氮平部分類別）的主要作用並非針對中腦邊緣多巴胺系統，或雖影響多巴胺但機制不引起強化性信號。

各類藥物詳述#

阿片類藥物（Opioids）#

主要成癮性藥物： Heroin（海洛因，雙乙醯嗎啡）、morphine（嗎啡）、fentanyl（芬太尼）、oxycodone、codeine

  • Heroin 脂溶性高，快速穿越血腦障壁 → 快速欣快感（「rush」）
  • Fentanyl 及其類似物（carfentanil） 效價極強（fentanyl 效價約 100× morphine），近年造成大量過量死亡
  • 戒斷症候群：焦慮、流淚、流涕、腹痛腹瀉、肌肉痙攣、散瞳、起雞皮疙瘩；不致命（健康成人），但主觀痛苦極強

治療：

  • 緊急逆轉： Naloxone（納洛酮）IV/IN/IM
  • 替代療法（agonist maintenance）： Methadone（美沙冬，監督口服）、buprenorphine/naloxone（Suboxone，門診）
  • 強化治療： Naltrexone（需完全戒斷後使用）

大麻（Cannabis）#

活性成分： Δ⁹-tetrahydrocannabinol（THC），作用於 CB1R（G_i/o 耦聯）與 CB2R（免疫細胞）

  • 急性效果：欣快感、感知增強、短期記憶受損、食慾增加、心跳加速、結膜充血
  • 半衰期短（約 4 小時），但 THC 脂溶性高，長期使用者可在脂肪中蓄積
  • 成癮性相對較低（相對風險約 2/5）；長期高頻使用可引起輕度戒斷（睡眠障礙、焦慮、易怒）
  • 醫療用途： 化療誘發噁心（dronabinol、nabilone）、疼痛、青光眼（降眼壓）、HIV 食慾不振

合法大麻製劑：

  • Dronabinol：口服 THC 膠囊（Schedule III）
  • Nabilone：合成大麻素（Schedule II）
  • Nabiximols（Sativex）：THC + cannabidiol（CBD）的口腔黏膜噴霧

尼古丁（Nicotine）#

  • 受體： 激活 VTA 中的 α₄β₂ nAChR → 直接興奮多巴胺神經元
  • 成癮性極強（相對風險 4/5）：每日規律抽菸者約 80% 有依賴性
  • 戒斷症狀：焦慮、易怒、注意力下降、體重增加、強烈渴求（craving）
  • 戒菸治療：
    • 尼古丁替代療法（NRT）：貼片、口香糖、鼻噴霧
    • Bupropion（Zyban）：DA/NE 再回收抑制劑，減少渴求
    • Varenicline（伐倫克林 / Champix）：α₄β₂ nAChR 部分促效劑，減少渴求 + 阻斷尼古丁獎賞

酒精（Ethanol）#

多重作用靶點：

  • 增強 GABA_A 受體功能（鎮靜/抗焦慮）
  • 抑制 NMDA 受體（解離/記憶損害）
  • 激活 5-HT₃ 受體、Kir3（GIRK）通道
  • 抑制電壓閘控 Ca²⁺ 通道

代謝： 乙醇 → 乙醛（aldehyde dehydrogenase, ALDH）→ 乙酸；亞洲人 ALDH2 多型性（*2 等位基因）引起乙醛蓄積，導致潮紅反應（flushing reaction）

戒斷症候群（可致命）： 焦慮、震顫、癲癇（12-48 小時）、譫妄性震顫（delirium tremens, DTs，72 小時，幻覺+自律神經症狀）

  • 戒斷治療：Benzodiazepines（控制癲癇與 DTs）

酒精使用障礙治療：

  • Disulfiram（戒酒硫）：不可逆性抑制 ALDH → 飲酒後乙醛蓄積（噁心、潮紅、心悸）；需高度依從性
  • Naltrexone：阻斷阿片類誘導的飲酒欣快感，減少復飲
  • Acamprosate：調節麩胺酸/GABA 系統，減少戒斷後渴求；腎功能不良者禁用

古柯鹼（Cocaine）#

  • 機制： 阻斷 DAT、SERT、NET → 多巴胺（主要）+ 血清素 + 正腎上腺素突觸蓄積
  • 成癮性極強（相對風險 5/5）
  • 急性效應：欣快感、能量感、食慾抑制、心跳加速、高血壓、心肌梗塞/中風風險（NA 效應 + 血管收縮）
  • Crack cocaine（快克）：游離鹼型，可加熱吸入，比粉末古柯鹼起效更快

臨床特殊用途： 局部血管收縮（耳鼻喉科手術），為目前唯一具局部麻醉 + 血管收縮雙效的合法局部麻醉藥。

戒斷： 急性欣快消退後的「崩潰（crash）」：極度疲勞、嗜睡、憂鬱、渴求；無明顯生理戒斷危象（不同於酒精/苯二氮平）。

安非他命（Amphetamines）#

機制（有別於 cocaine）：

  1. 反轉 DAT、NET、SERT 方向 → 多巴胺從突觸前末梢大量反向釋放入突觸
  2. 抑制 VMAT₂ → 減少囊泡儲存，增加胞質多巴胺供反轉運

成癮性極強（相對風險 5/5）

  • Methamphetamine（甲基安非他命）：快速腦穿透，欣快感強烈；可引起偏執、精神症狀（類思覺失調）
  • MDMA（搖頭丸 / Ecstasy）：SERT 作用更強（5-HT 釋放 > DA 釋放）→ 欣快感 + 社交連結感 + 同理心（entactogen）；長期使用有 5-HT 神經毒性

醫療用途（低劑量）：

  • Amphetamine（Adderall）、methylphenidate（利他能）：ADHD 治療

致幻劑（Hallucinogens）#

機制： 5-HT₂A 受體部分促效劑（agonist partial activity），擾亂皮質感知處理。

  • LSD（麥角二乙醯胺）：效價極高（µg 級），作用持續 8-12 小時
  • Mescaline（梅斯卡林）：仙人掌鹼，作用類似 LSD
  • Psilocybin（賽洛西賓）：神奇蘑菇的活性成分，代謝後活性形式為 psilocin

特點：

  • 成癮性極低（相對風險 1/5），不引起身體依賴
  • 耐受性快速發展（幾天內），且不同致幻劑間有交叉耐受性
  • 感知閃回（flashbacks / HPPD）：停藥後仍出現短暫感知扭曲
  • 臨床研究：psilocybin 正被研究用於憂鬱症、PTSD、成癮治療（引導性心理治療下）

PCP 與 Ketamine#

  • PCP（苯環利定）：NMDA 受體拮抗劑；解離性幻覺、攻擊性；在高劑量下類似思覺失調症
  • Ketamine：麻醉劑量亦引起解離感；低劑量作為快速抗憂鬱藥（esketamine）使用；娛樂使用稱「Special K」

GHB（γ-羥基丁酸）#

  • GABA_B 受體弱激動劑，同時作用於 GHB 受體
  • 曾作為安眠藥（Xyrem 核准用於猝睡症），因被用作約會強姦藥物（date rape drug）而嚴格管制
  • 短效（2-3 小時），停藥可引起嚴重戒斷（類似酒精戒斷：癲癇、震顫）

成癮的個體易感性#

  • 遺傳因素： 成癮遺傳度（heritability）約 50-60%；特定基因變異影響獎賞迴路與藥物代謝
  • 表觀遺傳（Epigenetics）： 藥物使用引起 NAc 中組蛋白修飾（histone acetylation/methylation）與 DNA 甲基化改變，可能傳至下一代
  • 社會心理因素： 早期逆境、壓力、共病精神疾病（如 PTSD、憂鬱症）顯著增加風險

非成癮性藥物（如抗精神病藥、大多數抗憂鬱藥、抗組織胺藥）的共同點是：即使可能引起鎮靜或其他主觀效果，其主要藥理靶點並不直接強化中腦邊緣多巴胺系統的預測獎賞信號。

Backward Opioid Agonists and Antagonists Agents Used in Cytopenias Forward