憂鬱症（major depressive disorder, MDD）是全球最常見的精神疾病之一，抗憂鬱藥的發展反映了對神經生物學假說的演進。現代藥物以選擇性更高、耐受性更好為目標，並陸續出現針對新機制的突破性療法。

病理生理假說#

單胺假說（Monoamine Hypothesis）#

最早且最廣為人知：憂鬱症源於腦內血清素（5-HT）、正腎上腺素（NE）、或**多巴胺（DA）**不足。所有傳統抗憂鬱藥均以提升這些神經傳導物質的突觸濃度為機制。

神經滋養假說（Neurotrophic Hypothesis）#

腦源性神經滋養因子（BDNF）在憂鬱症患者中降低；抗憂鬱藥長期使用後可恢復 BDNF，與海馬迴神經新生（neurogenesis）相關。此假說解釋了「起效延遲（2-4 週）」的現象。

神經內分泌假說#

下視丘-腦垂體-腎上腺軸（HPA axis）過度活躍，皮質醇（cortisol）升高對海馬迴神經元具毒性。

麩胺酸假說（Glutamate Hypothesis）#

憂鬱症患者前額葉皮質與邊緣系統麩胺酸濃度升高，NMDA 受體拮抗可快速改善症狀（esketamine 之理論基礎）。

選擇性血清素再回收抑制劑（SSRIs）#

機制： 選擇性阻斷血清素轉運蛋白（SERT），增加突觸 5-HT；對 NE、DA 轉運蛋白影響極小。

六種 SSRIs：

適應症（FDA 核准或廣泛使用）：

• 重鬱症（MDD）
• 廣泛性焦慮症（GAD）
• 恐慌症（panic disorder）
• 強迫症（OCD）：fluvoxamine、fluoxetine
• 創傷後壓力症候群（PTSD）
• 月經前情緒障礙（PMDD）：fluoxetine、sertraline
• 社交焦慮症、飲食障礙

副作用：

• 性功能障礙（最常見，約 30-40%）：性慾減退、高潮困難
• 噁心（服藥初期）、頭痛、失眠或嗜睡
• 血清素症候群（serotonin syndrome）：與 MAOI 或曲坦（triptans）合用時風險升高
• 停藥症候群：尤以 paroxetine 最嚴重（需緩慢減量）
• 出血時間延長（SERT 阻斷影響血小板）

SSRIs（及大多數抗憂鬱藥）在兒童與青少年族群有增加自殺意念的 FDA 黑框警告，治療初期需密切監測。

血清素-正腎上腺素再回收抑制劑（SNRIs）#

機制： 同時阻斷 SERT 與 NET（norepinephrine transporter）。

• Venlafaxine / Desvenlafaxine：venlafaxine 由 CYP2D6 代謝為活性代謝物 O-desmethylvenlafaxine（即 desvenlafaxine）；高劑量有升高血壓之虞
• Duloxetine：SERT/NET 效價相近；由 CYP2D6 與 CYP1A2 代謝；核准用於慢性疼痛、纖維肌痛症、糖尿病神經病變
• Levomilnacipran：NE 傾向較強，用於 MDD

優點（相較於 SSRIs）： 對疼痛症狀較有效，NE 效應可改善注意力與疲勞。

三環抗憂鬱劑（Tricyclic Antidepressants, TCAs）#

機制： 阻斷 SERT + NET（抗憂鬱主效），同時阻斷蕈毒鹼受體（M₁）、組織胺受體（H₁）、α₁ 受體（副作用來源）。

主要藥物： Imipramine（丙米嗪）、amitriptyline（阿米替林）、desipramine（地昔帕明）、nortriptyline、clomipramine（強迫症首選）

副作用：

• 抗膽鹼：口乾、便秘、尿滯留、視力模糊、心跳加速
• 鎮靜（H₁ 阻斷）
• 姿勢性低血壓（α₁ 阻斷）
• 心臟毒性（過量）： 致命性心律不整（QRS/QT 延長）、Na⁺ 通道阻斷

TCAs 過量（3-5 倍治療劑量）可致死，因此憂鬱症患者——尤其有自殺風險者——應優先使用 SSRIs/SNRIs，並謹慎管控 TCAs 的處方量。

現今地位： 二線用藥；對慢性疼痛、偏頭痛預防、夜尿症仍有獨特價值。

5-HT 調節劑#

Trazodone（曲唑酮）#

• 機制：SERT 弱抑制 + 5-HT₂A 拮抗 + H₁ 拮抗（鎮靜）
• 低劑量（25-100 mg 睡前）廣泛作為安眠藥（不引起依賴性）
• 高劑量才有抗憂鬱效果
• 副作用：鎮靜、姿勢性低血壓；罕見陰莖異常勃起（priapism）

Nefazodone#

• 機制類似 trazodone
• 黑框警告： 嚴重肝衰竭（罕見但致命），現已少用

Vortioxetine（渦替西汀）#

• 多重機制：SERT 阻斷 + 5-HT₁A 促效 + 5-HT₃/5-HT₁B 拮抗
• 對認知功能（執行功能、記憶）有額外益處
• 性功能副作用少於 SSRIs

四環及單環類抗憂鬱劑#

Mirtazapine（米氮平）#

• 機制（NaSSA）： 阻斷突觸前 α₂ 自體受體（增加 NE/5-HT 釋放）+ 阻斷 5-HT₂ 與 5-HT₃ 受體（減少 5-HT 相關副作用）+ H₁ 拮抗（強效鎮靜）
• 無性功能副作用（非 SERT 機制）
• 食慾增加與體重增加明顯（H₁ 阻斷），適合消瘦/厭食型憂鬱患者

Bupropion（安非他酮）#

• 機制： 抑制 DA 與 NE 再回收（DAT + NET 阻斷），不影響 5-HT
• 無性功能副作用、不增加體重
• 適應症： MDD、戒菸（Zyban）、ADHD（非 FDA 核准）
• 禁忌： 癲癇（降低癲癇閾值，尤其大劑量）、飲食障礙（bulimia/anorexia）
• 副作用：失眠、焦慮、頭痛；激活效果，不宜睡前服用

Vilazodone#

SSRI + 5-HT₁A 部分促效劑合一，性功能副作用可能較 SSRIs 少。

單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）#

機制： 不可逆性抑制 MAO-A（分解 5-HT/NE）+ MAO-B（分解 DA）→ 增加突觸前單胺儲量。

藥物： Phenelzine（苯乙肼）、tranylcypromine（反苯環丙胺）、isocarboxazid

Selegiline 貼片（Emsam）： 透皮給藥，低劑量有選擇性，但較高劑量仍需限制飲食。

危險交互作用：

• 酪胺交互作用（Tyramine / Cheese Effect）： MAO-A 被抑制後，腸道酪胺不被分解，大量進入血流 → 突然性高血壓危象；需嚴格限制發酵食品（起司、紅酒、醃製肉類）
• 血清素症候群： 禁與 SSRIs、SNRIs、TCAs、哌替啶（meperidine）、右旋美索芬（dextromethorphan）合用；需間隔 ≥14 天（fluoxetine 需 5 週）
• 擬交感胺類（sympathomimetics）： 可引發高血壓危象

MAOIs 因交互作用多且嚴重，現為第三線用藥，主要用於難治性憂鬱症或非典型憂鬱（atypical depression，如過度睡眠、對愉快事件仍有反應者）。

快速作用抗憂鬱新藥#

Esketamine（Spravato）#

• 機制： NMDA 受體拮抗劑（ketamine 的 S-鏡像體）
• 給藥： 鼻內噴霧（intranasal），在醫療院所監督下使用，每週 2 次共 4 週，再改為維持性
• 適應症： 治療抗藥性憂鬱症（TRD）；急性自殺意念
• 效果： 24 小時內起效（傳統抗憂鬱藥需 2-4 週），持續約 1 週
• 副作用： 解離感、頭暈、噁心、血壓升高（需用藥後觀察 2 小時）；潛在濫用風險

Brexanolone（Zulresso）#

• 機制： 天然孕酮代謝物 allopregnanolone 的合成版本，GABA_A 受體正向調節劑（神經類固醇）
• 適應症： 產後憂鬱症（postpartum depression, PPD）
• 給藥： 靜脈持續輸注 60 小時（需住院）
• 特色： 快速起效（24-48 小時）、無成癮性；2019 年 FDA 核准，為首個專為 PPD 設計的藥物

Esketamine 與 brexanolone 代表抗憂鬱藥的新紀元：作用機制超越單胺假說，且起效速度遠快於傳統藥物。

抗憂鬱藥的一般臨床原則#

• 起效時間： 多數需 2-4 週才出現臨床效果，完整療效需 4-8 週
• 治療時程： 首次發作建議維持 6-12 個月；多次復發患者考慮長期維持
• 換藥原則： 足夠劑量使用 4-6 週無效，再考慮換藥或增強治療（augmentation）
• 停藥： 需緩慢減量（尤其 paroxetine、venlafaxine），避免停藥症候群（頭暈、電擊感、焦慮）