抗精神病藥（antipsychotic agents）主要用於思覺失調症（schizophrenia）及雙極性情感障礙（bipolar disorder），依發展世代分為「典型（first-generation）」與「非典型（second-generation）」。鋰鹽（lithium）則為情緒穩定劑（mood stabilizer）的代表藥物。
思覺失調症的神經生物學假說#
多巴胺假說#
最具臨床支持的假說：
- 中腦邊緣系統（mesolimbic pathway）多巴胺過度活躍 → 正性症狀（幻覺、妄想）
- 前額葉皮質（mesocortical pathway）多巴胺不足 → 負性症狀（情感平板、社交退縮）
- 療效需阻斷 ≥60% D₂ 受體；EPS（錐外症狀）在阻斷率 ≥80% 時出現
Figure 29-3：多種抗精神病藥對 D₁ 與 D₂ 受體的結合親和力（K 值、IC₅₀）與控制思覺失調症所需臨床劑量的相關性散點圖
血清素假說#
非典型抗精神病藥的核心：5-HT₂A 受體阻斷可改善負性症狀並減少 EPS。
麩胺酸假說#
NMDA 受體功能不足（PCP、ketamine 可誘發類思覺失調症狀）→ 研究以 NMDA 調節為新藥目標。
第一代抗精神病藥（Typical / First-Generation Antipsychotics）#
主要機制為強效 D₂ 受體拮抗，EPS 風險高，依效價分為高效價與低效價。
| 藥物 | 效價 | 特點 |
|---|---|---|
| Haloperidol | 高 | 強力 D₂ 拮抗，EPS 最明顯 |
| Fluphenazine | 高 | 長效注射劑型（decanoate）可用 |
| Thiothixene | 高 | |
| Chlorpromazine | 低 | 抗組織胺、抗膽鹼作用明顯；鎮靜強，但 EPS 較少 |
| Thioridazine | 低 | QT 延長風險，限制使用 |
Figure 29-1：第一代抗精神病藥的化學結構——吩噻嗪類（Phenothiazines）、硫雜蒽類（Thioxanthenes）及丁苯酮類（Butyrophenones）代表藥物
長效注射製劑（depot）： Fluphenazine decanoate、haloperidol decanoate，每 2-4 週注射一次，適合依從性差的患者。
第二代抗精神病藥（Atypical / Second-Generation Antipsychotics）#
結合 D₂ 與 5-HT₂A 拮抗（或其他機制），EPS 較少，但代謝副作用更突出。
主要藥物#
Clozapine（氯氮平）
- 最早的非典型藥物，亦是最有效的
- 對難治性思覺失調症（treatment-resistant schizophrenia, TRS）最佳
- 唯一獲批降低思覺失調症自殺風險
- 嚴重副作用： 顆粒球缺乏症（agranulocytosis）1-2%（需每週/每兩週監測 WBC），癲癇，體重增加，代謝症候群
- 不作為首選，TRS 或高自殺風險才考慮
Olanzapine（奧氮平）
- 體重增加與代謝症候群風險在非典型藥物中最高
- 同時有長效注射劑型
Risperidone（利培酮）
- D₂ + 5-HT₂A 拮抗；高劑量時 EPS 增加
- 代謝產物 paliperidone（9-OH-risperidone）亦上市
Quetiapine（喹硫平）
- 鎮靜作用強，低 EPS，代謝副作用中等
- 獲批用於雙極性憂鬱（bipolar depression）
Aripiprazole（阿立哌唑）
- D₂ 受體部分促效劑（partial agonist）：在多巴胺過度活躍區域作為拮抗劑，不足區域補充刺激
- 較無代謝副作用，無 QT 延長，EPS 少
- 亦用作抗憂鬱劑輔助（adjunct）
Ziprasidone（齊拉西酮）
- QT 延長風險需注意（禁與其他 QT 延長藥物合用）
- 代謝副作用最少，需隨餐服用提高吸收
Lurasidone（魯拉西酮）
- 核准用於思覺失調症及雙極性憂鬱
- 代謝副作用少，但需隨餐（≥350 卡）服用
Asenapine：舌下錠，不可吞嚥，代謝副作用中等
Brexpiprazole、Cariprazine：D₂/D₃ 部分促效劑；cariprazine 對 D₃ 有較強選擇性，亦用於雙極性憂鬱
Pimavanserin：5-HT₂A 反向促效劑（inverse agonist），不阻斷 D₂，核准用於帕金森氏症性精神病（Parkinson’s disease psychosis），不加重運動症狀
Figure 29-2：第二代（非典型）抗精神病藥的化學結構——包含 Clozapine、Olanzapine、Risperidone、Quetiapine、Ziprasidone、Aripiprazole 等
常見副作用#
錐外症狀（Extrapyramidal Symptoms, EPS）#
| 類型 | 時程 | 表現 | 處置 |
|---|---|---|---|
| 急性肌張力異常（dystonia） | 數小時至數天 | 頸部/眼部肌肉強直 | Benztropine IM/IV |
| 靜坐不能（akathisia） | 數天至數週 | 主觀坐立不安 | 降低劑量、propranolol |
| 藥物性帕金森症 | 數週 | 震顫、僵直、動作緩慢 | 抗膽鹼藥 |
| 遲發性運動異常（tardive dyskinesia） | 數月至數年 | 口面部不自主動作 | 降低劑量、valbenazine/deutetrabenazine |
代謝副作用#
以 clozapine、olanzapine 最顯著：體重增加、高血糖、高三酸甘油酯、胰島素阻抗 → 需定期監測代謝指標。
高催乳素血症（Hyperprolactinemia）#
D₂ 拮抗作用阻斷管漏斗-腦垂體通路（tuberoinfundibular pathway），以 risperidone 最顯著。 → 月經不規則、溢乳、性功能障礙、骨質疏鬆
神經阻斷劑惡性症候群（NMS）#
請見帕金森氏症章節。
QT 延長#
Thioridazine、ziprasidone、haloperidol（靜脈注射）：注意心律不整風險，高劑量靜脈給藥需心電圖監測。
適應症總覽#
- 思覺失調症（急性期與維持期）：所有抗精神病藥
- 雙極性情感障礙（躁症）：大多數抗精神病藥
- 雙極性憂鬱：quetiapine、lurasidone（FDA 核准）
- 抗憂鬱輔助治療：aripiprazole、quetiapine、brexpiprazole
- 帕金森氏症性精神病：pimavanserin、quetiapine（低 EPS）、clozapine（低劑量）
- 躁動與攻擊行為：haloperidol IM、olanzapine IM
鋰鹽（Lithium）#
藥理機制#
確切機制尚未完全確立，目前最重要的兩個假說：
- 磷脂醯肌醇信號抑制（Inositol depletion hypothesis）：抑制 inositol monophosphatase，減少第二信使 DAG/IP₃ 合成
- GSK-3β 抑制：影響糖原合成酶激酶-3，調控神經可塑性與細胞凋亡
Figure 29-4：鋰抑制磷脂醯肌醇（PI）循環中的肌醇單磷酸酶（inositol monophosphatase），耗竭肌醇與 PIP₂、降低 IP₃/DAG 第二傳訊者的生成
藥動學#
- 口服吸收完全（100%）
- 不與蛋白質結合，不代謝，完全由腎臟排泄（Na⁺ 競爭性再吸收）
- 分布半衰期約 20 小時；穩態需 5-7 天
- 治療血漿濃度：0.6-1.4 mEq/L（急性躁症可接近高值，維持期偏低）
- 抽血時間：最後一次服藥後 10-12 小時（標準化測量）
鋰鹽治療窗極窄，定期監測血中濃度（每 3-6 個月）、腎功能、甲狀腺功能為必要。脫水、低鈉飲食、NSAID、ACEI 均可升高鋰鹽濃度。
毒性#
| 濃度（mEq/L） | 表現 |
|---|---|
| 1.5-2.0 | 手部顫抖、多尿、腹瀉、認知遲緩 |
| 2.0-2.5 | 粗大震顫、混亂、嗜睡、肌肉無力 |
| >2.5 | 癲癇、心律不整、昏迷（需緊急透析） |
慢性副作用：
- 腎源性尿崩症（nephrogenic DI）：多尿/多渴，因抑制 ADH 在集尿管的反應；可用 amiloride 改善（不用 thiazide，會升高鋰濃度）
- 甲狀腺功能低下：20-40% 患者，通常以 levothyroxine 補充
- 心電圖 T 波倒置：通常無臨床意義
- 體重增加、痤瘡
適應症#
- 雙極性情感障礙（躁期）：首選情緒穩定劑
- 雙極性情感障礙（維持治療）：預防復發
- 增強抗憂鬱治療（augmentation）：難治性憂鬱
- 預防叢發性頭痛（cluster headache）
其他情緒穩定劑#
當鋰鹽耐受性差或療效不足時，以下抗癲癇藥具情緒穩定功能：
- Valproic acid（丙戊酸）：快速循環型雙極症首選；致畸胎性高（神經管缺損），有肝毒性
- Carbamazepine：用於鋰鹽無效或不耐受患者；需監測血球（顆粒球缺乏風險）及 HLA-B*1502（亞裔族群 Stevens-Johnson syndrome）
- Lamotrigine：對雙極性憂鬱特別有效；需緩慢加量以避免 Stevens-Johnson syndrome