概述#

局部麻醉（local anesthesia）是指通過阻斷傳入神經的衝動傳導，在身體特定區域產生感覺喪失，同時患者保持意識。局部麻醉藥（local anesthetics）的主要作用機制是阻斷電壓閘控鈉通道（voltage-gated sodium channels）。

與全身麻醉不同，局部麻醉藥直接遞送至靶器官，全身循環僅發揮藥效終止的作用。局部麻醉恢復通常是自發性的、可預測的，且不留後遺效應。

化學結構#

大多數局部麻醉藥由三部分組成：

1. 親脂性基團（如芳香環）——決定脂溶性
2. 中間鏈（酯鏈或醯胺鏈）——決定分類和代謝方式
3. 可離子化基團（叔胺）——決定溶解性和離子化程度

依據中間鏈類型分為兩大類：

酯類（Esters）： 可卡因（cocaine）、普魯卡因（procaine）、丁卡因（tetracaine）、苯佐卡因（benzocaine）、氯普魯卡因（chloroprocaine）

• 酯鍵易水解，作用時間較短；血漿膽鹼酯酶（丁醯膽鹼酯酶）迅速代謝
• 代謝產物對胺基苯甲酸（PABA）可引起過敏反應

醯胺類（Amides）： 利多卡因（lidocaine）、布比卡因（bupivacaine）、甲哌卡因（mepivacaine）、羅哌卡因（ropivacaine）、丙胺卡因（prilocaine）、阿替卡因（articaine）

• 醯胺鍵穩定，作用時間較長；主要在肝臟代謝
• 過敏反應罕見

離子化與臨床相關性#

局部麻醉藥是弱鹼性化合物，pKa 通常在 7.5–9.0 之間，在生理 pH 下大部分以帶電陽離子形式存在。

關鍵概念：

• 非質子化（中性）形式：親脂性強，穿透細胞膜，進入細胞內再平衡
• 質子化（陽離子）形式：在細胞內與鈉通道內前庭受體結合，產生阻斷效應

感染組織中 pH 較低，質子化形式比例增加，中性形式減少，導致局部麻醉藥穿透力下降，作用減弱——這是感染灶局部麻醉效果差的原因。臨床上可加入碳酸氫鈉提高 pH，增加非質子化形式比例，縮短起效時間。

藥代動力學#

吸收#

影響局部麻醉藥全身吸收（和峰值血藥濃度）的因素：

• 給藥劑量：劑量越大，峰值越高
• 給藥部位：血供越豐富的部位，吸收越快（肋間神經阻斷 > 硬膜外 > 臂叢 > 坐骨/股神經）
• 藥物的脂溶性和蛋白結合率：脂溶性高、蛋白結合率高的藥物持效時間較長
• 血管收縮劑：加入腎上腺素（epinephrine）可收縮局部血管，減慢吸收，延長作用時間，降低峰值血藥濃度（對短效、低脂溶性藥物效果最明顯）

分布#

局部分布：注入蛛網膜下腔的藥物受多種因素影響，包括藥物的比重（重比重、等比重、輕比重溶液在體位改變時的移動方向不同）。

全身分布：遵循兩室模型——初始快速分布相（高灌注器官）後接緩慢分布相（肌肉、腸道等）。肺臟具有保護作用，可暫時攝取靜脈注入的局部麻醉藥，減緩動脈峰值濃度。

代謝與排泄#

• 酯類：在血漿中被丁醯膽鹼酯酶迅速水解；普魯卡因和氯普魯卡因的血漿半衰期不到 1 分鐘
  • 遺傳性非典型血漿膽鹼酯酶的患者代謝減慢，毒性風險增加
• 醯胺類：在肝臟由 CYP450 酶系進行羥化和 N-去烷基化代謝
  • 代謝速率：丙胺卡因（最快）> 利多卡因 > 甲哌卡因 > 羅哌卡因 ≈ 布比卡因（最慢）
  • 肝病患者代謝減慢（如利多卡因 t½ 可從 1.6 小時延長至>6 小時）
  • 肝血流減少者（心衰、揮發性麻醉藥）也會延緩代謝

作用機制#

鈉通道阻斷#

局部麻醉藥通過阻斷電壓閘控鈉通道，阻止動作電位的產生和傳導。

作用模式：

• 靜止狀態通道（rested state）對局部麻醉藥親和力低
• 活化（開放）和失活狀態通道親和力高（電壓和使用依賴性阻斷，frequency-dependent block）
• 恢復速度比正常失活緩慢 10–1000 倍，導致不應期延長
• 高頻放電的神經纖維受影響更大——這解釋了為何高頻放電的感覺纖維（痛覺）比低頻運動纖維受影響更早

鈉通道亞型#

已鑒定 Nav1.1–Nav1.9 九種哺乳動物鈉通道：

• TTX 敏感型（TTX-S，Nav1.1–1.4, 1.6, 1.7）
• TTX 抵抗型（TTX-R，Nav1.5, 1.8, 1.9）

Nav1.7 主要分布於背根神經節，Nav1.7 功能缺失突變的人先天性痛覺缺失（congenital insensitivity to pain, CIP），是開發選擇性鎮痛藥物的重要靶點。

其他效應#

局部麻醉藥還可與其他離子通道（鉀、鈣）、NMDA 受體、G 蛋白偶聯受體等相互作用，包括抗血栓、抗炎等全身效應。硬膜外麻醉的部分保護性效益可能源自此類鈉通道以外的作用。

神經阻斷的臨床特點#

差異性阻斷（Differential Block）#

在脊髓麻醉中，阻斷按以下順序進行（從最敏感到最不敏感）： 交感神經（溫度）→ 痛覺 → 輕觸覺 → 深觸覺/本體感覺 → 運動功能

冷覺消失平面通常比針刺痛覺消失平面高約兩個脊髓節段，痛覺消失平面又比輕觸覺消失平面高約兩個節段。

使用傳統技術不可能在完全不影響運動功能的情況下達到外科麻醉所需的感覺阻斷水平。運動阻斷在分娩鎮痛中可能不受歡迎（影響用力屏氣），在術後鎮痛中可能造成跌倒風險。

神經纖維對局麻藥敏感性：

有髓鞘的 B 型纖維（節前自主神經）比同等直徑的無髓鞘 C 型纖維更早被阻斷。

血管收縮劑的使用#

腎上腺素（通常 1:200,000 至 1:400,000）是最常用的局麻藥輔助劑，可：

• 延長阻斷時間（局部濃度維持更久）
• 降低峰值血藥濃度（減少全身吸收）
• 蛛網膜下腔用藥時還通過脊髓 α₂ 腎上腺素受體產生直接鎮痛效應

末梢循環差、無充分側支循環的部位（如手指、腳趾、陰莖、耳廓）一般避免使用含腎上腺素的局麻藥，以免組織缺血壞死。

局部麻醉藥的毒性#

全身毒性（Systemic Toxicity）#

局部麻醉藥全身毒性的主要原因是意外血管內注射或吸收過多。

CNS 毒性#

隨血漿濃度升高依次出現：

1. 口周及舌麻木、金屬味
2. 視覺和聽覺障礙、頭暈、激動
3. 眼球震顫、肌肉顫動
4. 強直-陣攣性發作（皮質抑制性通路被阻斷，興奮性通路未受抑制）
5. 全身 CNS 抑制（CNS 沉默）、呼吸停止

處置：

• 防止低氧血症和酸中毒（加重毒性）
• 苯二氮平類（首選）或少量丙泊酚（0.25–0.5 mg/kg）控制癲癇發作
• 神經肌肉阻斷劑可終止運動表現，但不能消除 CNS 毒性

臨床報告的局部麻醉心臟毒性案例中，只有 18%在心臟毒性前出現 CNS 毒性前驅症狀。因此不能依賴 CNS 毒性症狀的出現來預警心臟毒性。

心臟毒性#

局部麻醉藥對心臟的影響最為致命：

• 所有局部麻醉藥均影響心臟傳導和功能
• 布比卡因（特別是 0.75%濃度用於硬膜外分娩麻醉）與心臟驟停有明確相關；其心臟毒性遠大於等效劑量的利多卡因（心臟/CNS 毒性劑量比較小）
• 布比卡因的 R(+) 對映體比 S(-) 對映體具有更強的心臟毒性，這促使了左旋布比卡因（levobupivacaine）和羅哌卡因（ropivacaine，另一種 S(-) 對映體）的開發

FDA 已禁止將 0.75%布比卡因用於產科硬膜外麻醉。高濃度、高容量的布比卡因用於外周神經阻斷時，心臟毒性風險仍然存在。臨床上必須嚴格採取分次給藥（fractionated injection）和常規試驗劑量（test dose）等安全措施。

脂質復甦療法（Lipid Resuscitation）#

靜脈注射脂質乳劑（IV lipid emulsion, ILE，即 Intralipid）是治療難治性局部麻醉藥（特別是布比卡因）心臟毒性的重要搶救措施。機制包括「脂質沉積（lipid sink）」——從組織中提取脂溶性藥物降低有效濃度，以及直接心臟正性效應。已被納入 ACLS 特殊情況心臟驟停指南。注意：不可使用丙泊酚代替脂質乳劑（所需體積將帶來致死量的丙泊酚）。

局部神經毒性（Localized Neurotoxicity）#

神經損傷的歷史背景#

• 早期：普魯卡因（Durocaine 配方）及氯普魯卡因用於硬膜外時意外進入蛛網膜下腔，引起嚴重神經損傷
• 連續脊麻（CSA）：導管在蛛網膜下腔局部積聚高濃度利多卡因，引起馬尾症候群（cauda equina syndrome）
• 利多卡因的神經毒性：即使在推薦劑量的高限使用，脊麻利多卡因也有神經毒性報告，促使使用劑量降低

關鍵認識：局部麻醉藥神經毒性不是由阻斷電壓閘控鈉通道引起的（效應和毒性機制不同），因此臨床麻醉效果和神經毒性並不緊密相關。

短暫神經症狀（Transient Neurologic Symptoms, TNS）#

脊麻利多卡因後，部分患者（發生率約 1/3）出現短暫的臀部、下肢疼痛或感覺異常：

• 通常在麻醉恢復後 6–36 小時出現，持續數天後自行消失
• 無感覺運動喪失或大小便功能障礙
• 截石位手術和門診麻醉患者風險增加
• 布比卡因、丙胺卡因和氯普魯卡因的 TNS 發生率明顯低於利多卡因

TNS 的高發生率促使利多卡因在脊麻中的使用減少。氯普魯卡因脊麻的 TNS 發生率極低，起效快且持效短，已成為門診手術短效脊麻的重要選擇。

常用局部麻醉藥#

醯胺類#

利多卡因（Lidocaine）#

利多卡因（lidocaine）是最廣泛使用的局部麻醉藥，是各類麻醉技術的參考標準。

• 用途廣泛：局部浸潤、表面麻醉（黏膜）、靜脈注射（抗心律不整）、外周神經阻斷、硬膜外、脊麻（但 TNS 發生率高）
• 中效作用（1–2 小時，加腎上腺素可達 2–4 小時）
• 特點：血管擴張作用（促進吸收）

布比卡因（Bupivacaine）#

布比卡因（bupivacaine）是最常用的長效局部麻醉藥。

• 高濃度（0.5%）用於需要運動阻斷的外科麻醉
• 低濃度（0.125–0.25%）用於產後鎮痛和術後硬膜外/外周神經阻斷（差異性阻斷：感覺阻斷但保留運動）
• 脊麻：神經毒性和 TNS 發生率低，是膝關節置換等手術的理想脊麻藥
• 心臟毒性：高容量外周或硬膜外阻斷時需特別警惕

羅哌卡因（Ropivacaine）#

羅哌卡因（ropivacaine）是 S(-) 對映體，心臟毒性低於布比卡因消旋體，廣泛用於高容量外周神經阻斷和硬膜外輸注（分娩鎮痛、術後止痛）。

儘管羅哌卡因的心臟毒性在理論上低於布比卡因，但美國區域麻醉學會（ASRA）認為，在等效劑量下，兩者在大多數臨床情況下的毒性相似。因此高容量阻斷時必須同樣謹慎。

左旋布比卡因（Levobupivacaine）#

左旋布比卡因（levobupivacaine）是布比卡因的 S(-) 對映體，對心臟鈉通道的親和力低於 R(+) 對映體，心臟毒性較小但效能也略低。

甲哌卡因（Mepivacaine）#

甲哌卡因（mepivacaine）具有血管收縮傾向（與利多卡因的血管擴張相反），作用時間略長於利多卡因，適合大型外周神經阻斷。TNS 發生率略低於利多卡因。胎兒代謝慢，不宜用於產科硬膜外麻醉。

丙胺卡因（Prilocaine）#

丙胺卡因（prilocaine）在醯胺類中清除最快，理論上全身毒性最低。

丙胺卡因代謝產物鄰甲苯胺（ortho-toluidine）是氧化劑，可將血紅素鐵（Fe²⁺）氧化為高鐵血紅素（methemoglobin, Fe³⁺），導致高鐵血紅血症（methemoglobinemia）——高鐵血紅素無法攜帶氧氣，嚴重時危及生命。苯佐卡因外用也可引起此症。

阿替卡因（Articaine）#

阿替卡因（articaine）是醯胺類中唯一含噻吩環的藥物（其他含苯環），同時含酯基可被血漿酯酶代謝（t½ 約 20 分鐘），全身毒性較低。是牙科麻醉中最常用的藥物，組織穿透性優於利多卡因。

酯類#

氯普魯卡因（Chloroprocaine）#

氯普魯卡因（chloroprocaine）是最短效的局麻藥（血漿 t½ <1 分鐘），曾因神經毒性顧慮幾乎被棄用，現重新用於：

• 短效脊麻（TNS 發生率低），尤其門診手術
• 快速起效的硬膜外麻醉（如剖宮產急救）

可卡因（Cocaine）#

可卡因（cocaine）是唯一具有天然血管收縮作用的局部麻醉藥（抑制去甲腎上腺素再攝取），主要用於耳鼻喉（ENT）手術的表面麻醉和術野止血。因 CNS 毒性和成癮性，已逐漸被其他藥物+血管收縮劑組合取代。

丁卡因（Tetracaine）#

丁卡因（tetracaine）長效酯類藥物，主要用於脊麻（t½ 約 2–3 小時）。高容量外周阻斷時毒性較大，限制了廣泛使用。

苯佐卡因（Benzocaine）#

苯佐卡因（benzocaine）pKa 約 3.5，在生理 pH 下以中性形式存在，親脂性極強，僅用於表面麻醉。使用時需注意高鐵血紅血症的風險，尤其大面積使用時。

混合製劑#

EMLA（Eutectic Mixture of Local Anesthetics）#

含 2.5%利多卡因和 2.5%丙胺卡因的共熔混合物（eutectic mixture），熔點低於各組分，可穿透皮膚角化層產生局部麻醉。常用於兒科靜脈穿刺前的皮膚麻醉。

給藥途徑與技術#

局部麻醉藥的常見給藥途徑：

1. 表面麻醉（topical）：應用於黏膜（鼻腔、氣道、眼）
2. 局部浸潤（local infiltration）：直接注射至手術創口或切口部位
3. 外周神經阻斷（peripheral nerve block）：注射於外周神經附近，包括：
   • 單一神經阻斷（如指神經阻斷）
   • 神經叢阻斷（如臂叢阻斷）
   • 筋膜平面阻斷（如腹橫肌平面阻斷、豎脊肌平面阻斷）
4. 硬膜外阻斷（epidural block）：注射於硬膜外腔；尾骶阻斷（caudal block）是其特殊類型
5. 蛛網膜下腔阻斷（spinal block/intrathecal block）：直接注射於腦脊液中，劑量遠小於硬膜外

系統性使用局部麻醉藥#

靜脈輸注低劑量局部麻醉藥（利多卡因）可用於：

• 抑制周圍神經慢性損傷引起的異位放電（ectopic discharge），治療神經病理性疼痛
• 術中減少其他麻醉藥需求
• 減輕術後疼痛
• 對炎症有調節作用

這種鎮痛效果可在麻醉暴露結束後持續存在，可能源於對中樞敏化的抑制。

未來發展方向#

緩釋製劑#

傳統上長效鎮痛依靠留置導管持續給藥。緩釋技術目標是無需導管實現長效阻斷。**脂質體布比卡因（Exparel）**已獲 FDA 批准用於傷口浸潤和斜角肌間溝神經阻斷，可提供最長 72 小時的鎮痛。

選擇性 Nav1.7 阻斷劑#

基於 Nav1.7 在痛覺傳導中的特殊作用（功能缺失突變 → 先天性無痛），開發選擇性 Nav1.7 阻斷劑有望實現有效鎮痛而不引起廣泛神經阻斷。多個此類化合物正在臨床開發中。

藥物總結#