概述#

癲癇（epilepsy）是一種因腦部神經元異常、過度放電所導致的慢性疾病，全球盛行率約 1%。癲癇發作（seizure）可分為局灶性（focal）與全身性（generalized）兩大類，兩者之間有時可相互轉化。抗癲癇藥物（antiseizure drugs, ASDs）是目前治療癲癇的主要手段，約 70%的患者可藉由單一藥物有效控制發作。

藥物開發模型#

臨床前研究常用以下動物模型評估抗癲癇藥物的效果：

• 最大電擊發作模型（maximal electroshock seizure, MES）：誘發強直-陣攣性發作，用於篩選鈉通道阻斷劑等廣效型藥物
• 戊四氮模型（PTZ model）：誘發肌陣攣及失神發作，用於篩選 GABA 增效劑與 T 型鈣通道阻斷劑
• 6-Hz 模型：評估難治性局灶性發作
• 點燃模型（kindling model）：反復低強度刺激造成漸進性發作，模擬人類慢性癲癇

癲癇發作分類#

依據國際抗癲癇聯盟（ILAE）2017 年分類系統：

局灶性發作（Focal Seizures）#

局灶性發作起源於單側大腦半球的神經元網路，可依意識狀態進一步分類：

• 局灶性意識保留發作（focal aware seizure）：舊稱「簡單部分性發作」，發作期間意識清醒
• 局灶性意識障礙發作（focal impaired awareness seizure）：舊稱「複雜部分性發作」，意識受損
• 局灶至雙側強直-陣攣性發作（focal to bilateral tonic-clonic seizure）：局灶性發作繼發全身化，舊稱「繼發全身性發作」

全身性發作（Generalized Seizures）#

全身性發作起源並迅速波及雙側大腦網路：

• 全身強直-陣攣性發作（generalized tonic-clonic seizure）：意識完全喪失，伴隨全身強直及陣攣
• 失神發作（absence seizure）：短暫（10–30 秒）意識喪失，可見眨眼或輕微自動症，EEG 呈典型 3 Hz 棘慢波
• 肌陣攣發作（myoclonic seizure）：突發的短暫肌肉抽動
• 失張力發作（atonic seizure）：肌張力突然喪失，造成跌倒
• 癲癇性痙攣（epileptic spasms）：常見於嬰幼兒（嬰兒痙攣），特徵為短暫屈曲或伸展性痙攣

治療原則#

• 開始治療的決策考量：發作類型、頻率、病因、患者特性（年齡、性別、共病、藥物交互作用）
• 單一藥物治療為首選，應逐步增加劑量至發作控制或出現毒性
• 兩種藥物單一治療失敗後，可考慮合併用藥
• 非藥物治療：迷走神經刺激術（VNS）、反應性神經刺激術（RNS）、深部腦刺激術（DBS）、生酮飲食（ketogenic diet）

作用機制#

抗癲癇藥物主要通過以下機制抑制神經元異常放電：

一、電壓閘控鈉通道阻斷（Na⁺ Channel Block）#

大多數抗癲癇藥物優先結合失活狀態（inactivated state）的鈉通道，延長通道的失活期，減少高頻放電但不影響正常頻率的神經傳導——此稱為「使用依賴性阻斷」（use-dependent block）或「頻率依賴性阻斷」。

代表藥物：苯妥英（phenytoin）、卡馬西平（carbamazepine）、拉莫三嗪（lamotrigine）、奧卡西平（oxcarbazepine）、拉科沙胺（lacosamide）、丙戊酸（valproate）

拉科沙胺的特殊機制：除常規失活狀態阻斷外，還促進緩慢失活（slow inactivation），這是一種對長時間反復放電更有效的抑制機制。

二、T 型鈣通道阻斷（T-type Ca²⁺ Channel Block）#

T 型鈣通道（低閾值鈣通道）在丘腦神經元的節律性放電中扮演關鍵角色，與失神發作的發生密切相關。

代表藥物：乙琥胺（ethosuximide）、丙戊酸

三、GABA 增效（GABA Enhancement）#

• 苯二氮平類（benzodiazepines）與巴比妥類（barbiturates）：正性異位調節 GABA_A 受體
• 噻加賓（tiagabine）：抑制 GABA 轉運體 GAT-1，減少突觸前 GABA 回收
• 氨己烯酸（vigabatrin）：不可逆抑制 GABA 轉氨酶，增加腦內 GABA 濃度

四、突觸囊泡蛋白 2A 配體（SV2A Ligands）#

突觸囊泡蛋白 2A（synaptic vesicle glycoprotein 2A, SV2A）是一種存在於突觸囊泡膜上的蛋白，參與神經傳遞物的釋放調控。

代表藥物：左乙拉西坦（levetiracetam）、布瓦西坦（brivaracetam）

五、AMPA 受體拮抗（AMPA Receptor Antagonism）#

AMPA 受體是介導快速興奮性突觸傳遞的離子型麩胺酸受體，其過度活化會促進癲癇發作。

代表藥物：培仁沛（perampanel）——非競爭性 AMPA 受體拮抗劑

六、α2δ 蛋白配體（α2δ Protein Ligands）#

α2δ 是電壓閘控鈣通道的輔助次單元，這類藥物與 α2δ 結合後，減少突觸前鈣通道的運輸與表達，進而降低神經傳遞物釋放。

加巴噴丁（gabapentin）和普加巴林（pregabalin）雖在結構上類似 GABA，但其抗癲癇機制並非透過 GABA 系統，而是與 α2δ 蛋白結合，應正確理解此機制。

代表藥物：加巴噴丁（gabapentin）、普加巴林（pregabalin）

個別藥物#

鈉通道阻斷劑群#

卡馬西平（Carbamazepine）#

卡馬西平（carbamazepine）是結構類似三環抗憂鬱劑的鈉通道阻斷劑，為局灶性癲癇的一線用藥。

藥代動力學：

• 口服吸收較慢且不穩定（緩釋劑型可改善）
• 在肝臟由 CYP3A4 代謝為活性代謝物卡馬西平-10,11-環氧化物（carbamazepine-10,11-epoxide）
• 具有**自身誘導（autoinduction）**特性：長期使用後 CYP3A4 被誘導，導致自身代謝加快，t½ 從起始的 36 小時縮短至穩態的 10–20 小時

**臨床用途：**局灶性發作、局灶至雙側強直-陣攣性發作、三叉神經痛、雙相情感障礙

不良反應：

• 神經系統：複視、共濟失調、鎮靜
• 消化系統：噁心
• 嚴重過敏：Stevens-Johnson 症候群（SJS），在東南亞族群（帶有 HLA-B*1502 等位基因）發生率較高，用藥前應進行基因篩檢
• 骨髓抑制：白血球減少（輕度，通常無臨床意義）；罕見再生障礙性貧血
• 低血鈉症（SIADH）

**藥物交互作用：**強誘導劑，會降低口服避孕藥、warfarin、許多其他 ASD 的血中濃度

奧卡西平（Oxcarbazepine）#

奧卡西平（oxcarbazepine）是卡馬西平的 10-酮基類似物，前藥特性較輕，不產生環氧化物代謝物，因此不良反應較少。在體內主要轉化為活性代謝物 licarbazepine（eslicarbazepine，主要為 S 型）。

• 誘導作用弱於卡馬西平
• 低血鈉症發生率高於卡馬西平（25%）

醋酸艾司利卡西平（Eslicarbazepine Acetate）#

醋酸艾司利卡西平（eslicarbazepine acetate）是奧卡西平的前驅藥，在體內幾乎完全轉化為 S-licarbazepine（佔 95%），可每日一次給藥。

拉科沙胺（Lacosamide）#

拉科沙胺（lacosamide）促進鈉通道的緩慢失活（slow inactivation），作用機制與其他鈉通道阻斷劑不同。FDA 核准用於局灶性癲癇（口服及靜脈注射劑型皆有）。

• 不良反應：頭暈、頭痛、複視，PR 間期延長（心臟傳導問題患者須謹慎）
• 幾乎無藥物交互作用

苯妥英（Phenytoin）#

苯妥英（phenytoin）是最早廣泛使用的非鎮靜性抗癲癇藥，也是急性癲癇處置的重要靜脈藥物（以磷苯妥英 fosphenytoin 前驅藥形式使用）。

苯妥英呈現零級動力學（zero-order kinetics，非線性藥代動力學）：當血中濃度接近治療範圍（10–20 μg/mL）時，代謝酶趨近飽和，小幅增加劑量即可能導致血中濃度急遽上升並出現毒性。臨床上劑量調整必須格外謹慎。

**臨床用途：**局灶性及全身強直-陣攣性發作、狀態性癲癇

不良反應：

• 急性（劑量依賴性）：眼球震顫、共濟失調、精神混亂，嚴重時可出現腦病變
• 慢性（長期使用）：牙齦增生（gingival hyperplasia）、多毛症（hirsutism）、骨質疏鬆、周邊神經病變、葉酸缺乏
• 靜脈給藥：心律不整、低血壓（注射速率需嚴格控制）
• 免疫過敏：SJS/毒性表皮壞死溶解（TEN）

**藥物交互作用：**強誘導劑，與許多藥物相互作用

GABA 增效劑群#

加巴噴丁（Gabapentin）和普加巴林（Pregabalin）#

加巴噴丁（gabapentin）和普加巴林（pregabalin）結構上類似 GABA，但與 α2δ 次單元結合，作用機制為減少興奮性神經傳遞物釋放。

加巴噴丁藥代動力學：

• 吸收為非線性（生物可用率隨劑量增加而下降，最高約 50%）
• 不與血漿蛋白結合，不代謝，以原形由腎臟排泄
• t½ 5–9 小時

普加巴林藥代動力學：

• 吸收近完全（約 90%），線性動力學
• 不與血漿蛋白結合，不代謝，以原形由腎臟排泄
• t½ 4.5–7 小時

臨床用途：

• 局灶性癲癇輔助治療
• 神經病理性疼痛（diabetic neuropathy、帶狀疱疹後神經痛）
• 普加巴林另用於纖維肌痛和焦慮症

**不良反應：**嗜睡、頭暈、共濟失調；藥物交互作用極少

噻加賓（Tiagabine）#

噻加賓（tiagabine）選擇性抑制 GABA 轉運體 GAT-1，減少突觸前 GABA 回收，延長 GABA 的突觸後作用。

• 適應症：局灶性癲癇輔助治療
• 不良反應：頭暈、抑鬱、神經過敏；非癲癇適應症使用時可能誘發發作
• 高度血漿蛋白結合（96%）；酶誘導劑（苯妥英、卡馬西平等）可顯著縮短其 t½

氨己烯酸（Vigabatrin）#

氨己烯酸（vigabatrin）不可逆地抑制 GABA 轉氨酶（GABA-T），導致腦內 GABA 累積。

氨己烯酸可造成不可逆的視野缺損（permanent visual field loss），發生率約 30–50%。使用期間必須定期進行視野檢查，並告知患者此風險。目前僅限於難治性局灶性發作及嬰兒痙攣（infantile spasms）。

SV2A 配體群#

左乙拉西坦（Levetiracetam）#

左乙拉西坦（levetiracetam）為廣效抗癲癇藥，與突觸囊泡蛋白 SV2A 結合，調節神經傳遞物釋放。

藥代動力學：

• 口服吸收近完全（>95%）
• 不與血漿蛋白結合，主要以原形（66%）及水解代謝物由腎臟排泄
• t½ 6–8 小時；腎功能不全者須調整劑量

**臨床用途：**局灶性發作、肌陣攣發作、全身強直-陣攣性發作

**不良反應：**嗜睡、頭暈；精神行為副作用（激動、易怒、抑鬱、精神病），約 15%患者發生

**藥物交互作用：**極少

布瓦西坦（Brivaracetam）#

布瓦西坦（brivaracetam）為左乙拉西坦的類似物，對 SV2A 的親和力更高。

• 適應症：局灶性癲癇輔助治療
• 不良反應類似左乙拉西坦，精神行為副作用似乎較少

廣效多機制藥物#

拉莫三嗪（Lamotrigine）#

拉莫三嗪（lamotrigine）主要阻斷電壓閘控鈉通道，同時可能抑制 N/P 型鈣通道，對廣泛的發作類型有效。

藥代動力學：

• 口服吸收完全
• 主要由 UGT 酶系進行葡萄糖醛酸化代謝
• t½ 25–30 小時（單獨使用時），但受合併藥物影響極大：
  • 丙戊酸抑制其代謝，t½ 延長至 50–60 小時
  • 酶誘導劑（卡馬西平等）加速其代謝，t½ 縮短至 12–15 小時

**臨床用途：**廣效型（局灶性、全身強直-陣攣性、失神、肌陣攣）；雙相情感障礙

不良反應：

• 常見：頭暈、複視、共濟失調、頭痛
• 嚴重：皮疹，包括 Stevens-Johnson 症候群——在初始滴定過快或合用丙戊酸時風險增加；初始劑量必須低，且緩慢增加

丙戊酸（Valproate / Valproic Acid）#

丙戊酸（valproate）是廣效型抗癲癇藥，機制涵蓋：鈉通道阻斷、GABA 轉氨酶抑制、T 型鈣通道阻斷。

藥代動力學：

• 口服吸收良好
• 高度血漿蛋白結合（90%），可被飽和
• 肝臟代謝，通過 β 氧化及葡萄糖醛酸化
• t½ 8–17 小時

**臨床用途：**幾乎所有類型的癲癇發作；偏頭痛預防；雙相情感障礙

不良反應：

• 常見：噁心、嘔吐、體重增加、脫髮、震顫
• 嚴重：肝毒性（尤其是兩歲以下小兒或多藥治療者）、胰腺炎

丙戊酸是已知最強的致畸形 ASD。妊娠期使用與神經管缺損（發生率 2–4%，為正常人群的 10 倍）、顱面畸形及認知發育遲緩顯著相關。育齡女性應盡量避免使用；若必須使用，應補充高劑量葉酸。

**藥物交互作用：**抑制多種藥物代謝（延長拉莫三嗪 t½，增加苯巴比妥濃度等）

托吡酯（Topiramate）#

托吡酯（topiramate）具有多重機制：鈉通道阻斷、增強 GABA_A 受體（在非 BZ 位點）、阻斷 AMPA/紅藻胺受體、抑制碳酸酐酶。

**臨床用途：**廣效型（局灶性、全身強直-陣攣性）；偏頭痛預防；Lennox-Gastaut 症候群

不良反應：

• 認知損傷（思維遲緩、詞語尋找困難）——臨床上常被患者形容為「令人變笨的藥（Dope-amax）」
• 食慾減退、體重減輕
• 感覺異常（周邊神經）
• 腎結石（碳酸酐酶抑制導致尿液鹼化，降低檸檬酸尿）
• 急性閉角型青光眼（罕見）
• 致畸形（口裂風險增加）

唑尼沙胺（Zonisamide）#

唑尼沙胺（zonisamide）同時阻斷鈉通道及 T 型鈣通道，並輕度抑制碳酸酐酶。

**臨床用途：**局灶性及部分全身性發作的輔助治療

**不良反應：**嗜睡、共濟失調、食慾減退、認知損傷、腎結石；磺胺類過敏患者禁用（結構含磺胺基）

巴比妥類#

苯巴比妥（Phenobarbital）#

苯巴比妥（phenobarbital）是最早用於癲癇的 ASD 之一（1912 年），為 GABA_A 受體正性異位調節劑，在非 BZ 位點延長氯離子通道開放時間（與 BZ 增加開放頻率不同）。

藥代動力學：

• 口服吸收良好（>90%）
• t½ 75–140 小時（兒童較短），長 t½ 使每日一次給藥即可
• 20–25% 以原形由腎臟排泄，其餘在肝臟代謝

**臨床用途：**局灶性及全身強直-陣攣性發作；新生兒發作；鎮靜

**不良反應：**鎮靜（最主要）、認知損傷、兒童行為問題（反向興奮）、共濟失調

**藥物交互作用：**強力 CYP 誘導劑，影響許多藥物代謝

普米酮（Primidone）#

普米酮（primidone）本身具有抗癲癇活性，在體內代謝為苯巴比妥（主要活性代謝物）及苯乙基丙二酰胺（PEMA），因此其主要療效來自苯巴比妥。

苯二氮平類（Benzodiazepines）#

苯二氮平類藥物（benzodiazepines, BZDs）通過增強 GABA_A 受體功能發揮廣泛的抗癲癇作用。在癲癇領域的主要用途包括：

急性發作處置#

• 地西泮（diazepam）：IV/直腸/鼻噴劑，用於狀態性癲癇及急性重複性發作（發作簇）
• 勞拉西泮（lorazepam）：IV，為成人狀態性癲癇的首選一線藥物；t½ 12 小時（短於 N-去甲地西泮）
• 咪達唑侖（midazolam）：肌肉注射/鼻噴/頰含，用於院前急救狀態性癲癇及發作簇

長期維持治療#

• 氯巴占（clobazam）：1,5-苯二氮平類，用於 Lennox-Gastaut 症候群、Dravet 症候群相關發作及局灶性癲癇
• 氯硝西泮（clonazepam）：用於失神發作、肌陣攣發作、嬰兒痙攣

苯二氮平類長期使用可能產生耐受性，導致療效隨時間下降，是限制其長期使用的主要問題。

失神發作特異性#

乙琥胺（Ethosuximide）#

乙琥胺（ethosuximide）選擇性阻斷丘腦神經元的 T 型（低閾值）鈣通道，為典型失神發作的首選藥物（當不需同時治療其他類型發作時）。

藥代動力學：

• 口服吸收幾乎完全（>90%）
• 不與血漿蛋白結合
• 肝臟廣泛代謝，無活性代謝物；20% 以原形排泄
• t½ 20–60 小時（兒童 20–30 小時，成人 40–60 小時）

**不良反應：**噁心、頭痛、鎮靜、嗜睡

**藥物交互作用：**丙戊酸可升高乙琥胺血中濃度

新型及其他藥物#

拉科沙胺（Lacosamide）#

（詳見鈉通道阻斷劑章節）

盧非那胺（Rufinamide）#

盧非那胺（rufinamide）為三唑類化合物，延長鈉通道失活期。主要用於 Lennox-Gastaut 症候群相關的跌倒性發作。

**不良反應：**頭暈、疲倦、噁心；兒童可見嗜睡及嘔吐

大麻二酚（Cannabidiol）#

大麻二酚（cannabidiol, CBD）是大麻（Cannabis sativa）中的非精神活性成分，確切機制尚不明確，可能作用於 T 型鈣通道、TRP 通道及 GPR55 受體等多個靶點。

**臨床用途（FDA 核准）：**Lennox-Gastaut 症候群、Dravet 症候群、結節性硬化症複合體（tuberous sclerosis complex）相關發作

**藥代動力學：**高脂餐可提高吸收；高度血漿蛋白結合（>94%）；t½ 14 小時（單次劑量）

**不良反應：**腹瀉、嗜睡、食慾下降、噁心

大麻二酚可顯著升高氯巴占活性代謝物 N-去甲氯巴占（N-desmethylclobazam）的血中濃度（約三倍），合用時需減少氯巴占劑量；與丙戊酸合用時肝功能異常風險增加。

西諾巴馬（Cenobamate）#

西諾巴馬（cenobamate）為鈉通道阻斷劑，同時具低效能 GABA_A 受體正性異位調節作用。

**臨床用途：**局灶性發作（輔助治療）

**不良反應：**嗜睡、頭暈、疲勞、共濟失調；DRESS（藥物反應伴嗜酸性粒細胞增多和全身症狀）；短 QT 間期

非巴馬（Felbamate）#

非巴馬（felbamate）阻斷 NMDA 受體，並對 GABA_A 受體具低效能正性調節作用。

非巴馬可能引起再生障礙性貧血（aplastic anemia）及肝臟衰竭，因此嚴格限用於其他藥物失敗的難治性患者（主要為 Lennox-Gastaut 症候群）。必須告知患者風險並定期監測血球及肝功能。

司提潘托（Stiripentol）#

司提潘托（stiripentol）為 GABA_A 受體正性異位調節劑，同時可增加氯巴占及去甲氯巴占的血中濃度。

**臨床用途：**Dravet 症候群（需與氯巴占或丙戊酸合用）

芬氟拉明（Fenfluramine）#

芬氟拉明（fenfluramine）促進血清素釋放，並可能活化 σ1 受體，已重新核准用於：

• Dravet 症候群的強直-陣攣性及陣攣性發作
• Lennox-Gastaut 症候群的失張力發作

**不良反應：**食慾減退、腹瀉、疲倦

芬氟拉明過去因心臟瓣膜病及肺動脈高壓而撤市。現行低劑量用於癲癇治療時，需在有 REMS（風險評估緩解策略）認證的醫師監管下使用，並定期進行心臟超音波評估。

依維莫司（Everolimus）#

依維莫司（everolimus）是 mTOR 抑制劑，用於**結節性硬化症複合體（tuberous sclerosis complex, TSC）**患者的局灶性發作，TSC 的 TSC1/TSC2 基因突變導致 mTOR 過度活化。

治療藥物監測（TDM）#

對大多數新型抗癲癇藥物而言，血中濃度與療效之間的相關性不如老藥明確，TDM 主要用於確認依從性、評估毒性、及管理藥物交互作用，而非機械性地維持「治療範圍」。

狀態性癲癇（Status Epilepticus）的處置#

狀態性癲癇（status epilepticus, SE）定義為持續 5 分鐘以上的發作，或兩次發作之間意識未恢復。強直-陣攣性 SE 是神經科急症，延誤治療可致永久腦損傷或死亡。

治療步驟：

1. 第一階段（0–5 分鐘）：確保氣道、呼吸、循環；建立靜脈通路；測血糖
2. 第二階段（5–20 分鐘）——苯二氮平類一線治療：
   • 勞拉西泮（lorazepam）4 mg IV（首選）
   • 地西泮（diazepam）10 mg IV 或直腸給藥
   • 咪達唑侖（midazolam）10 mg 肌肉注射（院前）
3. 第三階段（20–40 分鐘）——二線靜脈藥物：
   • 磷苯妥英（fosphenytoin）20 mg PE/kg IV
   • 丙戊酸（valproate）40 mg/kg IV
   • 左乙拉西坦（levetiracetam）60 mg/kg IV
   • 苯巴比妥（phenobarbital）15 mg/kg IV
4. 第四階段（>40 分鐘）——難治性 SE：
   • 麻醉劑量咪達唑侖、丙泊酚、戊巴比妥持續輸注，需 ICU 監護及持續 EEG 監測

ESETT 試驗（2019）顯示，在苯二氮平類失效後，磷苯妥英、丙戊酸、左乙拉西坦三藥之間的療效無顯著差異（均約 50%），可依臨床情境選擇。

急性重複性發作（Acute Repetitive Seizures / Seizure Clusters）#

在家庭或社區環境中的發作簇，可使用以下藥物處置：

• 地西泮直腸凝膠（diazepam rectal gel）或鼻噴地西泮（diazepam intranasal）
• 鼻噴咪達唑侖（midazolam intranasal）

特殊族群#

致畸形性（Teratogenicity）#

所有抗癲癇藥物均有潛在致畸形風險，但嚴重程度差異很大。

計畫懷孕的女性癲癇患者應在孕前諮詢神經科醫師，評估是否調整藥物。所有育齡女性患者均應補充葉酸（0.4–4 mg/天）。服用丙戊酸的女性若可能懷孕，應慎重考慮換藥。

哺乳期#

大多數 ASD 會分泌至母乳，但嬰兒實際暴露量差異甚大。拉莫三嗪及左乙拉西坦的母乳轉移量相對較高，但目前資料顯示一般而言哺乳仍利大於弊，應個別評估。

自殺風險#

FDA 於 2008 年發出警告：所有抗癲癇藥物均與自殺意念及行為風險增加相關（約為對照組的兩倍，但絕對風險仍低）。臨床上應定期評估患者的情緒狀態，並告知患者及家屬此風險。

停藥#

長期無發作（通常需 2 年以上）後，可考慮逐步停藥。停藥應緩慢減量（通常超過 3–6 個月），以避免戒斷性發作，特別是苯二氮平類和苯巴比妥。

藥物總結表#