概論#

作用於中樞神經系統（central nervous system, CNS）的藥物是人類最早發現的藥物之一，至今仍是使用最廣泛的藥物族群。這些藥物用於治療神經系統與精神科疾病，也可緩解疼痛、抑制噁心、退燒等症狀，另有許多 CNS 作用藥物被無處方地用來提升生活幸福感。

近年來，CNS 藥理學方法論有突破性進展。目前已能在單一突觸的層次研究藥物對個別神經元甚至單一受體的作用，奠定了以下幾項重要認識：

• 幾乎所有具 CNS 效果的藥物，都透過作用於特定受體來調節突觸傳遞（synaptic transmission）
• 藥物是研究 CNS 功能的重要工具，包括研究癲癇發作機制與長期記憶形成
• 解析已知臨床效果之藥物的作用機轉，為疾病病理生理學提供了重要假說（如抗精神病藥對多巴胺受體的作用，促進了精神分裂症病理假說的建立）

CNS 的組織結構#

神經元（Neurons）#

CNS 由腦與脊髓組成，人類大腦約含 1000 億個神經元，周圍由神經膠質細胞（glial cells）支撐。神經元的基本結構包括：

• 細胞體（soma）：整合突觸輸入
• 樹突（dendrites）：形成複雜樹狀結構，接收並整合其他神經元的訊號
• 軸突（axon）：傳遞神經元輸出訊號，末端形成突觸終端（synaptic terminals），透過釋放神經傳導物質與其他神經元溝通

神經膠質細胞（Neuroglia）#

• 星形膠質細胞（Astrocytes）：大腦中最豐富的細胞，維持細胞外離子濃度、提供代謝支持、參與神經傳導物質的回收與再利用。其突起緊鄰突觸，並表現神經傳導物質受體，可主動調節突觸功能
• 寡突細胞（Oligodendrocytes）：包裹軸突形成髓鞘（myelin sheath），加快訊號傳導速度。多發性硬化症（multiple sclerosis）的病理即涉及寡突細胞受損
• 微膠細胞（Microglia）：來自骨髓的特化巨噬細胞，是大腦主要免疫防禦系統，參與神經炎症反應。同時負責突觸修剪（synaptic pruning），此過程若異常增強，與思覺失調症及阿茲海默症有關

血腦障壁（Blood-Brain Barrier, BBB）#

BBB 由腦微血管內皮細胞之緊密連接（tight junctions）及星形膠質細胞端足共同構成，限制藥物進入 CNS。進入 CNS 的藥物須符合下列條件之一：

• 高脂溶性（穿越脂質膜）
• 利用特定轉運機制（如 L-DOPA 利用胺基酸轉運子進入腦部，而多巴胺本身無法穿越 BBB）

第二代抗組織胺藥物（antihistamines）比第一代更具極性，因而較難穿越 BBB，鎮靜效果也因此降低。

部分腦區（稱為室周器官，circumventricular organs）缺乏正常 BBB，包含監測血液成分的嘔吐中樞（area postrema）等。

離子通道與神經傳導物質受體#

神經元膜上的通道分為兩類：

電壓閘控通道（Voltage-gated Channels）#

對細胞膜電位變化做出反應。集中於軸突初始節段，啟動全有全無式動作電位，並沿軸突傳播訊號。鈣離子通道與鉀離子通道也廣泛分布於細胞體與樹突，以較慢的時間尺度調控放電頻率。

配體閘控通道（Ligand-gated Channels / Ionotropic Receptors）#

神經傳導物質直接與受體結合並開啟通道，對膜電位不敏感或僅微弱敏感。開放時間短（數毫秒至數十毫秒），負責快速突觸傳遞。

代謝型受體（Metabotropic Receptors）#

為七次穿膜的 G 蛋白偶聯受體（GPCRs）。神經傳導物質結合後不直接開啟通道，而是活化 G 蛋白，進而：

• 膜局限型路徑：G 蛋白 βγ 次單元直接調節電壓閘控鈣通道（抑制傳導物質釋放）或鉀通道（慢速突觸後抑制）
• 第二傳訊物路徑：透過 cAMP 等擴散性第二傳訊物間接影響通道

代謝型受體活化的效果可持續數十秒至數分鐘，遠長於離子型受體的毫秒級效果。代謝型受體主導於 CNS 的擴散性神經元系統。

突觸與突觸電位#

突觸傳遞的步驟#

1. 動作電位到達突觸前終端
2. 活化電壓敏感鈣通道，鈣離子流入
3. 突觸小泡與突觸前膜融合，釋放神經傳導物質至突觸間隙
4. 神經傳導物質與突觸後膜受體結合，改變離子通透性
5. 突觸前動作電位到突觸後反應的延遲約 0.5 ms

突觸後電位#

• 興奮性突觸後電位（EPSP）：興奮性傳導物質使陽離子通透性增加，產生去極化。多個 EPSP 在空間或時間上加成，可使細胞達到閾值，產生動作電位
• 抑制性突觸後電位（IPSP）：抑制性傳導物質選擇性開啟氯離子通道，使膜超極化。主要作用在於「分流效應」（shunting effect），降低 EPSP 的幅度

突觸前抑制#

存在軸突-軸突突觸（axoaxonic synapses），特別在脊髓感覺纖維入口處；其活化可減少突觸前終端釋放的傳導物質量。此外，傳導物質可從突觸溢出，活化自身終端上的**自體受體（autoreceptors）**或鄰近突觸上的受體。

藥物作用位點#

幾乎所有 CNS 藥物的作用都是透過改變突觸化學傳遞的某一步驟來實現的，可分為突觸前與突觸後兩類。

突觸前作用機制#

突觸後作用機制#

• 受體促效劑：如類鴉片藥物模擬腦啡肽（enkephalin）的作用
• 受體拮抗劑：如士的寧（strychnine）阻斷甘胺酸受體，導致驚厥（因抑制性過程被阻斷，反呈現興奮）
• 離子通道直接作用：如氯胺酮（ketamine）阻斷 NMDA 型麩胺酸受體的離子通道孔
• 第二傳訊物調控：如甲基黃嘌呤類（methylxanthines）高濃度時透過阻止 cAMP 代謝而延長其作用

逆向訊號傳遞#

突觸可產生逆向訊號作用於突觸前終端。**內源性大麻素（endocannabinoids）**是目前記錄最完整的案例：突觸後活動觸發其合成與釋放，再逆向結合突觸前 CB1 受體，抑制傳導物質釋放。

CNS 藥物選擇性的基礎有二：（1）不同神經傳導物質分布於不同神經元系統；（2）每種傳導物質有多種受體亞型，分布於不同腦區。例如血清素至少有 14 種受體亞型。

大腦的細胞組織#

階層式系統（Hierarchical Systems）#

• 直接參與感覺知覺與運動控制的路徑
• 由大型有髓鞘纖維構成，傳導速度超過 50 m/s
• 訊息呈相位性（phasic）爆發模式
• 含兩類細胞：投射神經元（projection neurons，興奮性，釋放麩胺酸）與局部迴路神經元（local circuit neurons，多為抑制性，釋放 GABA 或甘胺酸）

因 GABA 介導的突觸抑制在大腦中廣泛使用，選擇性阻斷 GABA_A 受體（如苦毒素 picrotoxin）會導致全身性驚厥，儘管阻斷機轉本身是特異的。

非特異性擴散系統（Diffuse Neuronal Systems）#

• 包含單胺類及乙醯膽鹼的神經系統
• 細胞體數量少（如藍斑核 locus coeruleus 每側僅約 12,000 個正腎上腺素神經元），但廣泛擴散投射至全腦
• 軸突纖細、無髓鞘，傳導速度僅約 0.5 m/s
• 主要透過代謝型受體，產生持久的突觸調節效果
• 參與睡眠與覺醒、注意力、食慾、情緒等整體功能

中樞神經傳導物質#

神經傳導物質的確認標準#

1. 定位性（Localization）：候選傳導物質必須存在於目標路徑的突觸前終端
2. 釋放性（Release）：必須以神經活動依賴、鈣離子依賴的方式從神經元釋放
3. 突觸擬態性（Synaptic Mimicry）：外源性施用應重現內源性傳導物質的效果，選擇性拮抗劑應可阻斷之

胺基酸類神經傳導物質#

麩胺酸（Glutamate）#

興奮性突觸傳遞的主要媒介。由 Ca²⁺ 依賴性胞吐作用釋放，在神經膠質細胞中轉化為麩胺醯胺（glutamine）後循環利用。

**離子型受體（Ionotropic Receptors）**分為三種亞型：

• AMPA 受體：廣泛分布於所有神經元，通透 Na⁺ 和 K⁺，一般不通透 Ca²⁺（含 GluA2 次單元時）
• Kainate 受體：高度表現於海馬迴、小腦和脊髓；海藻毒素軟骨藻酸（domoic acid）為其強效促效劑
• NMDA 受體：普遍分布；高度通透 Ca²⁺、Na⁺ 和 K⁺；具有獨特的三重開啟條件：
  1. 麩胺酸結合
  2. 甘胺酸共同結合
  3. 膜去極化（排除 Mg²⁺ 阻塞）

NMDA 受體通道開啟引起胞內 Ca²⁺ 升高，導致長期增益效應（long-term potentiation, LTP），被認為是學習與記憶的重要細胞機制。

**代謝型麩胺酸受體（mGluR1–mGluR8）**分為三群：

• 第 I 群（突觸後）：活化磷脂酶 C，引起 IP₃ 介導的 Ca²⁺ 釋放
• 第 II、III 群（突觸前）：作為抑制性自體受體，抑制 Ca²⁺ 通道，減少傳導物質釋放

GABA 與甘胺酸（Glycine）#

兩者均為抑制性神經傳導物質，由局部中間神經元釋放：

• 甘胺酸受體：五聚體結構，選擇性通透 Cl⁻；士的寧（strychnine）為選擇性拮抗劑，可引起脊髓驚厥

• GABA_A 受體：離子型，五聚體，通透 Cl⁻；苦毒素（picrotoxin）與烏頭苦素（bicuculline）為選擇性抑制劑，會引起全身性驚厥；多種次單元組合使其藥理多樣，是許多臨床藥物的靶點

• GABA_B 受體：代謝型，由巴氯芬（baclofen）選擇性活化，依位置不同抑制 Ca²⁺ 通道或活化 K⁺ 通道；產生緩慢、持久的抑制性突觸後電位

乙醯膽鹼（Acetylcholine）#

• 最早被鑑定為 CNS 傳導物質之一
• 大多數 CNS 反應由 G 蛋白偶聯的**毒蕈鹼型受體（muscarinic receptors）**介導
  • M2 受體：慢速抑制（開啟 K⁺ 通道）
  • M1 受體：慢速興奮（減少 K⁺ 通透性，與傳統傳導物質相反）
• 已鑑定八個主要 CNS 乙醯膽鹼核，參與認知功能與記憶
• 阿茲海默症與膽鹼能神經元大量喪失有關

單胺類神經傳導物質（Monoamine Neurotransmitters）#

多巴胺（Dopamine）#

• 主要路徑：黑質-紋狀體路徑（與帕金森病相關）及腹側被蓋區-邊緣系統路徑（與精神病治療相關）
• 五種受體（D1–D5），均為代謝型，分 D1 樣（D1、D5）與 D2 樣（D2、D3、D4）兩類
• 通常產生緩慢抑制作用

正腎上腺素（Norepinephrine）#

• 主要來源：藍斑核（locus coeruleus）及網狀結構外側被蓋區
• 所有受體亞型均為代謝型
• 透過 α2 受體超極化神經元；透過 α1 或 β 受體阻斷 K⁺ 通透性，增強興奮性輸入
• 參與注意力與覺醒功能

5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine, 5-HT/Serotonin）#

• 來源於中腦和腦橋的中縫核（raphe nuclei），廣泛投射全腦
• 超過十二種受體亞型，除 5-HT₃ 受體（離子型，快速興奮）外，其餘均為代謝型
• 多數腦區中 5-HT 具強烈抑制作用（5-HT₁A 受體，增加 K⁺ 通透性）
• 調控幾乎所有大腦功能：知覺、情緒、焦慮、疼痛、睡眠、食慾、體溫、神經內分泌及攻擊行為

組織胺（Histamine）#

• CNS 中唯一來源：下視丘後部的乳頭體核（tuberomammillary nucleus, TMN）
• 廣泛投射至全腦，調節覺醒、注意力、進食行為與記憶
• 四種受體（H1–H4），均為代謝型；中樞性抗組織胺藥常因 H1 受體拮抗而引起鎮靜

神經肽（Neuropeptides）#

• 包含類鴉片肽（opioid peptides，如腦啡肽、內啡肽）、物質 P（substance P）、生長素抑制素（somatostatin）等多種
• 儲存於大型緻密芯小泡（large, dense core vesicles）；常與傳統傳導物質共存於同一神經元
• 多數受體為代謝型，發揮調節功能
• 涉及生殖、社會行為、食慾、覺醒、疼痛、獎賞、學習記憶等多種 CNS 功能

食慾素（Orexin / Hypocretin）#

• 由下視丘外側與後部神經元產生，廣泛投射全腦
• 與麩胺酸共同釋放，性質為興奮性
• 結合兩種 GPCR（OX1、OX2 受體）；蘇沃雷生（suvorexant）為受體拮抗劑
• 缺乏食慾素或其受體的動物會出現猝睡症（narcolepsy）及睡眠-覺醒節律紊亂
• 除促進覺醒外，也參與能量恆定、進食行為、自主神經功能及獎賞

其他訊號物質#

內源性大麻素（Endocannabinoids）#

• 大麻主要精神活性成分 Δ⁹-四氫大麻酚（Δ⁹-THC）主要透過 CB1 受體發揮作用
• 內源性配體包括花生四烯乙醇胺（anandamide）和 2-花生四烯甘油（2-AG）
• 不儲存，而是按需合成（鈣離子流入或代謝型受體活化時）
• 作為逆向突觸傳訊物：從突觸後神經元釋放，逆向活化突觸前 CB1 受體，抑制傳導物質釋放
• 影響記憶、認知和疼痛感知

一氧化氮（Nitric Oxide, NO）#

• 由 Ca²⁺-鈣調蛋白活化的神經元一氧化氮合酶（nNOS）產生
• NMDA 受體活化升高胞內 Ca²⁺，觸發 NO 生成
• 自由擴散穿越膜，被假說為逆向傳訊物，但其在突觸傳遞和突觸可塑性中的角色尚有爭議
• 在小腦突觸傳遞的長期抑制（long-term depression）中有較強的功能性證據

嘌呤類（Purines）#

• 腺苷（adenosine）、ATP、UTP 和 UDP 的受體廣泛分布於 CNS
• 突觸前 A1 受體（腺苷）抑制 Ca²⁺ 通道，抑制胺基酸類及單胺類傳導物質的釋放
• ATP 受體分 P2X（配體閘控，非選擇性陽離子通道）和 P2Y（代謝型）兩族
• 藥理研究提示這些受體參與記憶、覺醒、食慾，並可能與多種神經精神疾病有關