概論#

氣喘（asthma）是過去 60 年來盛行率持續上升的極常見疾病，全球估計受影響者達 3 億人。在美國，成人氣喘盛行率約 7.4%，兒童約 8.6%。儘管治療進步，每年仍約有 3500 例死亡，且這些死亡大多被認為是可預防的。

氣喘的核心特徵：

• 反覆發作的呼吸困難、胸悶和喘鳴，常伴有咳嗽
• 氣道廣泛性、可逆性狹窄
• 氣道對吸入刺激物的高反應性（hyperreactivity）顯著增加
• 支氣管黏膜的淋巴球性、嗜酸性球性炎症

氣喘的發病機制#

典型過敏性氣喘#

由免疫球蛋白 IgE 介導，機制如下：

1. 接觸過敏原（塵蟎、蟑螂、貓狗皮屑、黴菌、花粉）→ 產生特異性 IgE
2. IgE 結合至氣道黏膜肥大細胞的 FCεR-1 受體
3. 再次接觸過敏原 → 抗原-抗體複合物觸發肥大細胞脫顆粒 → 釋放組織胺、類胰蛋白酶、LTC4/LTD4、PGD2 → 早期氣喘反應（immediate asthmatic response）：數分鐘內發生，支氣管收縮
4. 3–6 小時後 → 晚期氣喘反應（late asthmatic response）：T2 淋巴球細胞激素（IL-4, IL-5, IL-13）→ 嗜酸性球浸潤、IgE 產生、黏液分泌增加 → 持續性支氣管收縮

氣道高反應性#

氣道高反應性是氣喘的根本特徵，機制尚未完全闡明，但與氣道黏膜炎症密切相關。支氣管痙攣不僅來自直接介質效應，也通過活化神經路徑（副交感神經）介導，這解釋了抗蕈毒鹼藥物的有效性。

氣喘的異質性#

氣喘並非單一疾病，而是一系列共享臨床特徵但病理機制不同的疾病群：

• 過敏性（外源性）：IgE 介導，多見於兒童
• 非過敏性（內源性）：成人多見
• 阿斯匹林敏感型（AERD，阿斯匹林加重呼吸系統疾病）
• 成人發作型
• 病毒感染後型
• 肥胖相關型
• T2 高型 vs. T2 低型（非 T2 型）：T2 高型有嗜酸性球增多和 IL-13 高表達，對吸入型類固醇（ICS）反應好；T2 低型對 ICS 的肺功能改善不明顯

大多數氣喘發作不是由吸入過敏原觸發，而是由病毒性呼吸道感染誘發。非過敏性刺激（蒸餾水霧、運動、冷空氣、香菸煙霧）也可引起氣喘發作。

氣喘治療藥物的基本藥理學#

一、擬交感神經藥（β 促效劑）#

機制：β2 腎上腺素受體活化 → 腺苷酸環化酶 → ↑cAMP → 氣道平滑肌舒張 + 抑制肥大細胞介質釋放 + 增加黏液纖毛轉運 + 抑制微血管滲漏

吸入途徑為最佳給藥方式：最大局部效應，最小全身毒性；最佳粒徑 2–5 μm，慢吸氣並於吸氣末屏氣 5 秒以上可增加沉積。

短效 β2 選擇性促效劑（SABA）：

• Albuterol（沙丁胺醇）：最廣泛使用；吸入後 15 分鐘達最大效果，持續 3–4 小時；為急性支氣管收縮的首選快速緩解藥
• Terbutaline 也可用（包括皮下注射）

長效 β2 選擇性促效劑（LABA）：

• Salmeterol、Formoterol：12 小時作用時間；脂溶性高，可溶解於平滑肌細胞膜
• 對 ICS 有協同增強效果
• 不可作為氣喘的單藥療法（無抗炎效應）

超長效 β 促效劑（Ultra-LABA）：

• Indacaterol、Olodaterol、Vilanterol、Bambuterol：每日一次
• 氣喘中必須與 ICS 聯用；COPD 可單藥使用

毒性：

• 心跳加速（β1）、骨骼肌震顫、低鉀血症（Na⁺/K⁺-ATPase 活化）、乳酸性酸中毒
• 快速耐受性（tachyphylaxis）：反覆使用後支氣管保護效應下降，但最大支氣管舒張效應仍可達到

腎上腺素（Epinephrine）現已重新以非處方吸入劑形式在美國上市，但主要指引不建議常規使用，因其心血管副作用（α1、β1 效應）及可能延誤就醫和開始抗炎治療。

二、甲基黃嘌呤類（Methylxanthines）#

代表藥：茶鹼（Theophylline）

由於療效不如吸入型 β2 促效劑，且毒性和需監測血中濃度的不便，茶鹼在氣喘治療中幾乎已被淘汰，但部分國家因低成本而仍在使用。

機制（尚無定論）：

• 高濃度抑制磷酸二酯酶（PDE）→ ↑cAMP/cGMP（PDE3 與平滑肌舒張相關，PDE4 與炎症細胞功能相關）
• 腺苷受體拮抗（可能）
• 低劑量強化組蛋白去乙醯化酶（HDAC）→ 增強皮質醇類固醇效果

藥效（多器官效應）：

• 中樞：皮質清醒、焦慮、失眠（尤其咖啡因）；過量可致驚厥
• 心血管：正性心變時和心變力效應、輕度心律不整風險
• 腎臟：弱利尿效應
• 平滑肌：支氣管舒張（主要治療效應）
• 骨骼肌：改善呼吸肌收縮力，有助於 COPD 患者橫膈功能

選擇性 PDE4 抑制劑：

• Roflumilast：核准用於減少 COPD 惡化次數（非氣喘）；常見副作用為噁心、頭痛、腹瀉

三、抗蕈毒鹼藥（Antimuscarinic Agents）#

機制：競爭性阻斷迷走神經末梢乙醯膽鹼對氣道平滑肌和黏液腺的蕈毒鹼受體 → 支氣管舒張 + 抑制黏液分泌

效果：不完全抑制氣道收縮（只阻斷副交感神經介導的部分），程度因個體和刺激種類而異。

主要藥物：

• Ipratropium（異丙托品）：短效；季銨類衍生物，難以全身吸收且不透過血腦屏障；COPD 及不能耐受 β 促效劑的氣喘患者中效果與 albuterol 相近
• Tiotropium（噻托溴銨）：長效（每日一次，18 mcg 吸入）；對 M2 受體解離快（保持突觸前 M2 抑制功能）；核准用於 COPD 維持治療及氣喘加藥治療；顯著改善 COPD 患者功能容量並減少惡化次數
• Aclidinium：中效（每日兩次）；用於 COPD
• Umeclidinium、Glycopyrrolate：長效；用於 COPD

長效 LAMA 用於氣喘時，加入 LAMA 的效果與加入 LABA 相當。在已有 ICS+LABA 基礎上加入 LAMA 可進一步改善支氣管舒張，但不明顯降低惡化頻率。

四、吸入型皮質類固醇（ICS）#

機制：廣泛的抗炎效應，抑制淋巴球、嗜酸性球和肥大細胞浸潤氣道；降低氣道高反應性；收縮支氣管黏膜充血的血管；增強 β 受體促效劑效應（但不直接舒張平滑肌）。

常用 ICS：倍氯米松（beclomethasone）、布地奈德（budesonide）、西糠松（ciclesonide）、氟替卡松（fluticasone）、莫米松（mometasone）等。

臨床用途：

• 各類持續性氣喘（輕度持續型及以上）的一線長期控制藥
• 系統性皮質醇類固醇僅用於急性重症或高劑量 ICS 仍無法控制的患者（30–60 mg/d prednisone 或靜脈 methylprednisolone 0.5–1 mg/kg）
• 一般 5–10 天後可減量或停藥（急性期）

ICS 的優點：局部投藥，全身吸收少，系統毒性遠低於口服皮質類固醇。

ICS 的副作用：

• 口咽部念珠菌病（candidiasis）：可用制黴菌素局部治療；漱口可降低風險
• 聲音嘶啞（dysphonia）：局部作用於聲帶
• 長期高劑量：輕度腎上腺抑制、骨質疏鬆、白內障風險
• 兒童：第一年生長速率約減慢 1 cm（對成人身高影響極小）

間歇性 ICS 策略：

• 每次使用 SABA 同步使用 ICS（輕中度氣喘近乎等效於每日規律使用）
• 症狀加重時短期高劑量（如 budesonide 5–10 天）

五、Cromolyn 與 Nedocromil（肥大細胞穩定劑）#

• 曾廣泛用於兒童氣喘，現已基本被其他療法取代，主要具歷史意義
• 作用：抑制肥大細胞脫顆粒，無直接支氣管舒張效應；可抑制過敏原和運動誘發的支氣管收縮
• 美國：吸入型製劑已下市，仍有霧化吸入液、鼻噴劑及眼藥水

六、白三烯路徑抑制劑#

機制：

• Zileuton（5-LOX 酶抑制劑）：阻斷 LTB4 和半胱胺醯白三烯的合成
• Zafirlukast、Montelukast（CysLT1 受體拮抗劑）：阻斷 LTD4 的作用

臨床效益：

• 改善氣喘控制、減少惡化次數
• 效果不如低劑量 ICS，但口服方便（尤其幼兒）
• Montelukast 核准用於 ≥12 個月兒童，且對合併過敏性鼻炎效果好

阿斯匹林敏感型氣喘（AERD）：

• 約 5–10% 的氣喘患者；攝入 COX-1 抑制藥物 → 花生四烯酸從 COX 轉向 5-LOX → 白三烯激增 → 嚴重支氣管收縮
• 白三烯路徑抑制劑對此亞型特別有效

毒性：

• 受體拮抗劑耐受性良好
• Zileuton 需監測肝功能（每月）
• 早期報告的嗜酸性血管炎（EGPA/CSS）似乎是降低皮質醇類固醇使之顯現，而非藥物所致

七、靶向單株抗體療法#

隨著免疫病理機制的闡明，針對特定炎症路徑的靶向治療已進入臨床：

Omalizumab 的臨床效益：

• 降低游離血漿 IgE 至測不到水平
• 減少早期和晚期支氣管收縮反應
• 最重要效益：降低氣喘急性惡化頻率和嚴重度
• 需要住院的嚴重惡化可降低 88%

靶向抗體療法的限制

• 必須胃腸外給藥（皮下或靜脈），每 2–8 週一次
• 少數患者（<0.5%）可能發生過敏反應（需觀察期）
• 部分藥物可能誘發帶狀疱疹（herpes zoster）再活化（如 mepolizumab）
• 費用極高

氣喘的臨床治療策略#

基本原則（國際/美國 NHLBI 指引）：

• 根據「損害（impairment）」和「風險（risk）」兩個維度評估氣喘嚴重度
• 損害：症狀頻率、肺功能、治療強度；風險：未來惡化的易感性
• 依嚴重度「階梯式」調整治療（step-up/step-down approach）

輕度間歇型氣喘：

• 按需使用 SABA（albuterol）即可
• 但全球氣喘創議（GINA）建議即使輕微氣喘患者，每次使用 SABA 時也應同步使用 ICS（預防重症發作的非零風險）

輕中度持續型氣喘：

• 加入 ICS 或白三烯受體拮抗劑

中重度持續型氣喘：

• ICS + LABA 聯合療法（效果優於單獨加倍 ICS 劑量）
• 可用 ICS/LABA 複方吸入劑（fluticasone/salmeterol、budesonide/formoterol 等）

嚴重持續型（ICS/LABA 仍不控制）：

• 加入靶向生物製劑（omalizumab、mepolizumab 等）
• 加入 tiotropium（LAMA）
• 低劑量口服皮質醇類固醇（避免長期使用）

急性氣喘發作管理：

• 輕度：吸入 SABA
• 嚴重：供氧 + 頻繁或連續霧化 albuterol + 全身性 prednisone/methylprednisolone（0.5 mg/kg 每 6–12 小時）
• 密切監測，必要時插管和機械通氣

慢性阻塞性肺病（COPD）的治療#

COPD 為美國第三大死亡原因，每年直接和間接醫療費用超過 400 億美元。

氣喘與 COPD 的主要區別#

COPD 的治療原則#

急性症狀緩解：

• 短效 β2 促效劑（albuterol）吸入 ± 抗膽鹼藥（ipratropium）

持續症狀和活動耐受度改善：

• 長效支氣管舒張劑：LABA 或 LAMA（或兩者聯用）
• LAMA（tiotropium 等）在 COPD 中改善功能容量和減少惡化的效果有強大證據支持
• LABA 與 LAMA 聯用優於單藥

ICS 在 COPD 中的限制：

• ICS 對 COPD 肺功能改善效益有限
• 但在有嗜酸性球增多或有氣喘特徵的 COPD 患者中效益更明顯
• ICS/LABA 複方製劑在部分 COPD 患者可減少惡化

PDE4 抑制劑：

• Roflumilast（羅氟司特）：核准用於有慢性支氣管炎特徵（有痰咳嗽）且惡化頻繁的 COPD；可減少惡化次數；副作用：噁心、頭痛、腹瀉

COPD 患者的其他管理：

• 戒菸（最重要，能延緩肺功能下降）
• 肺康復（pulmonary rehabilitation）
• 長期低流量氧療（靜息 PaO₂ ≤ 55 mmHg 或合併右心衰竭/紅血球增多症時）
• 流感及肺炎鏈球菌疫苗

COPD 的氣流阻塞不完全可逆，治療重點在於改善症狀、提升生活品質和減少急性惡化次數，而非逆轉肺功能下降。停止吸菸是唯一被明確證明可延緩肺功能下降速率的介入措施。

氣喘的未來展望#

• 更精確的分子表現型（molecular phenotyping）將指引個人化治療
• T2 高型：ICS 效果好；靶向 IL-4/IL-5/IL-13 的生物製劑
• T2 低型：目前療效有限；低劑量阿奇黴素（azithromycin）在 T2 高和低型氣喘患者中均能減少惡化
• 正在研發：細胞黏附分子拮抗劑、蛋白酶抑制劑、免疫調節劑（使 CD4 淋巴球從 TH2 向 TH1 轉移）、抗 TSLP 單株抗體（tezepelumab）
• 腸道菌群研究：特定微生物環境（如在農場環境或有寵物的家庭長大）可能保護幼兒免於發展氣喘；益生菌/益生元治療正在探索