概論#
類花生酸（eicosanoids）是由 20 碳多元不飽和脂肪酸氧化所生成的一大類化合物（eicosa 為希臘文「二十」）。它們廣泛存在於動物界，具有高效能且生物活性極為多樣，是許多生理與病理過程的重要介質。
類花生酸作用時間極短，主要以**自分泌（autocrine）和旁分泌（paracrine）**方式作用於合成位點附近，而非以循環激素型態發揮作用。
前驅物：花生四烯酸與其他多元不飽和脂肪酸#
花生四烯酸（Arachidonic acid, AA）（5,8,11,14-二十碳四烯酸）是最主要的類花生酸前驅物，為 omega-6 脂肪酸（C20:4-6），由必需脂肪酸亞麻油酸轉化而來。
AA 必須先從細胞膜磷脂的 sn-2 位置被磷脂酶 A2（PLA2）釋放，才能進入類花生酸合成途徑：
- cPLA2（胞質型）：Ca²⁺ 依賴，受刺激時轉位至細胞膜，為急性 AA 釋放的主要酶
- iPLA2（鈣非依賴型）：靜止狀態下釋放的 AA 重新酯化至膜磷脂，不產生類花生酸
- sPLA2（分泌型）：持續或強烈刺激時貢獻 AA 釋放
Omega-3 脂肪酸（如來自冷水魚的二十碳五烯酸 eicosapentaenoic acid, EPA）競爭性取代 AA，生成生物活性較弱或有拮抗作用的「3 系列」前列腺素和「3 系列」血栓素，為飲食干預類花生酸生成的生理基礎。
類花生酸的合成途徑#
AA 被氧化的四條主要途徑：
Figure 18-1：花生四烯酸從膜磷脂釋放後，經磷脂酶 A₂ 進入 COX、LOX、P450 及非酶促四條氧化途徑的概覽
一、環氧化酶（COX）途徑 → 前列腺素、血栓素與前列環素#
兩種 COX 同工酶：
| 特性 | COX-1 | COX-2 |
|---|---|---|
| 表達 | 大多數細胞固有表達 | 可誘導，炎症刺激強烈上調 |
| 主要產物功能 | 「管家」功能（胃黏膜保護等） | 炎症、癌症中的主要前列腺素來源 |
| 特殊來源 | 血小板（唯一 COX 亞型） | 血管內皮（主要 PGI2 來源）、腎臟 |
- COX 催化反應：AA → PGG2（加兩個氧）→ PGH2（不穩定中間體）
- 下游合成酶（細胞特異性）：
- 前列環素合成酶（PGIS）→ PGI2（血管舒張、抗血小板聚集）
- 血栓素合成酶（TXAS）→ TXA2（血管收縮、促血小板聚集）
- PGE2 合成酶 → PGE2（多重作用）
- PGFS → PGF2α（血管收縮、子宮收縮）
- PGDS → PGD2（血管舒張、睡眠、氣喘）
Figure 18-2：COX 途徑詳細流程——花生四烯酸經 COX-1/COX-2 生成 PGH₂，再由各特異性合成酶轉化為 TXA₂、PGI₂、PGE₂、PGF₂α 及 PGD₂ 的化學結構
NSAIDs 的作用：
- 大多數老一代 NSAIDs（吲哚美辛 indomethacin、布洛芬 ibuprofen 等）非選擇性抑制 COX-1 和 COX-2
- 選擇性 COX-2 抑制劑（塞來昔布 celecoxib 等）抑制炎症前列腺素的同時保留 COX-1 功能（胃黏膜保護）
- 阿斯匹林：乙醯化並不可逆抑制 COX-1 和 COX-2；低劑量（< 100 mg/d）優先抑制血小板 COX-1（↓TXA2），用於心血管保護
選擇性 COX-2 抑制劑降低內皮 PGI2 但不降低血小板 TXA2，導致 TXA2/PGI2 比值上升，增加血栓、心肌梗死和腦中風風險。
二、脂氧酶（LOX）途徑 → 白三烯與脂氧素#
- 5-LOX：存在於白血球（嗜中性球、嗜鹼性球、嗜酸性球、單核-巨噬細胞）、肥大細胞及樹突狀細胞
- 5-LOX + FLAP（5-LOX 活化蛋白）→ 5(S)-HPETE → LTA4（不穩定環氧化物）
- LTA4 水解酶 → LTB4（強效中性球趨化因子，BLT1/BLT2 受體）
- LTC4 合成酶（與麩胱甘肽結合）→ LTC4 → LTD4 → LTE4（半胱胺醯白三烯，cysLTs）
半胱胺醯白三烯（LTC4/LTD4/LTE4）：
- 透過 CysLT1 與 CysLT2 受體作用
- 強效支氣管收縮劑（效力為組織胺的 1000 倍）
- 促進支氣管黏液分泌、黏膜水腫
- 在氣喘和過敏反應中大量釋放
脂氧素（Lipoxins, LXA4/LXB4）：
- 12-LOX 與 15-LOX 協同合成
- 阿斯匹林乙醯化 COX-2 生成 15(R)-HETE，被 5-LOX 轉化為「阿斯匹林觸發脂氧素」（aspirin-triggered lipoxins）
- 具有抗炎、促消退（pro-resolving）活性
Figure 18-3：LOX 途徑詳細流程——花生四烯酸經 5-LOX 及 FLAP 生成 5(S)-HPETE 與 LTA₄，再分支合成 LTB₄（BLT 受體）及半胱胺醯白三烯 LTC₄/LTD₄/LTE₄，另示 P450 途徑生成 EET 與 20-HETE
三、P450 環氧化酶途徑 → EET 與 HETE#
- 微粒體 CYP 酶（主要 CYP2J、CYP2C）→ 環氧二十碳三烯酸（EETs）
- 內皮細胞合成；作用於血管平滑肌大電導 Ca²⁺ 活化 K⁺ 通道 → 超極化 → 舒血管
- 可能為「內皮衍生超極化因子（EDHF）」
- 具有抗炎、抗凋亡、促血管新生活性
- CYP 羥化酶（CYP4A、4F）→ 20-HETE：腎臟和腦血管收縮劑；GPR75 為其特異受體
四、非酶促途徑 → 異前列腺素（Isoprostanes）#
- 自由基直接作用於磷脂上的 AA → 形成前列腺素的立體異構體
- 不依賴 COX，阿斯匹林等 COX 抑制劑無法阻斷此途徑
- 在氧化壓力（如動脈粥樣硬化、糖尿病）條件下大量生成
- 異前列腺素 8-iso-PGF2α（iPF2αIII）具有強效縮血管效應，可能透過 TP 受體
- 血液與尿液中異前列腺素濃度遠高於 COX 衍生前列腺素（血漿和尿液中高約 10 倍）
類花生酸受體#
所有類花生酸受體均為 G 蛋白偶聯受體（GPCR），但訊號各異：
| 受體 | 主要配體 | G 蛋白 / 第二訊使 |
|---|---|---|
| IP | PGI2 | Gs → ↑cAMP |
| EP1 | PGE2 | Gq → ↑Ca²⁺ |
| EP2 | PGE2 | Gs → ↑cAMP |
| EP3 | PGE2 | Gi → ↓cAMP（主要）或 Gs/G12/13 |
| EP4 | PGE2 | Gs → ↑cAMP |
| DP1 | PGD2 | Gs → ↑cAMP |
| DP2（CRTH2） | PGD2 | Gi → ↑Ca²⁺、↓cAMP |
| FP | PGF2α | Gq/G12/13 → ↑IP3/Ca²⁺ |
| TP | TXA2 | Gq/G12/13 → ↑IP3/Ca²⁺ |
| BLT1/2 | LTB4 | Gi → ↑Ca²⁺ |
| CysLT1 | LTD4 | Gq → ↑Ca²⁺ |
| CysLT2 | LTC4/LTD4 | Gq → ↑Ca²⁺ |
Figure 18-4：類花生酸 GPCR 受體信號圖——舒張型（IP、EP₂、EP₄、DP₁）經 Gs 升高 cAMP；收縮型（TP、FP、EP₁）經 Gq/G₁₂/₁₃ 升高 Ca²⁺；抑制型（EP₃、DP₂）經 Gi 降低 cAMP
類花生酸的生理效應#
平滑肌#
血管：
- 縮血管：TXA2（強效）、PGF2α、異前列腺素 8-iso-PGF2α（TP 受體）
- 舒血管：PGI2（主要，IP 受體）、PGE2（EP2/EP4）、PGD2（DP1）
胃腸道：
- PGE2 與 PGF2α 收縮縱向肌（EP3 和 FP 受體）
- PGE2 經 EP4 舒張環形肌
- 半胱胺醯白三烯也有強力收縮作用
氣道：
- 舒張：PGE2、PGI2
- 收縮：PGD2（DP2 受體在過敏性氣道疾病中尤為重要）、TXA2、PGF2α、半胱胺醯白三烯（效力最強）
生殖道：
- 子宮收縮：PGF2α、TXA2、低濃度 PGE2
- 子宮舒張：PGI2、高濃度 PGE2
血小板#
- PGI2（內皮來源，COX-2）：強效抑制血小板聚集（IP 受體 → Gs → ↑cAMP）
- TXA2（血小板 COX-1）：強效促血小板聚集（TP → Gq → ↑IP3/Ca²⁺ → 血小板活化）
- PGD2（血小板 COX-1 次要產物）：抑制聚集
PGI2/TXA2 平衡的重要性：血管內皮 PGI2 抑制血小板，與血小板來源的 TXA2 形成動態平衡。選擇性 COX-2 抑制劑（及大劑量 NSAIDs）優先降低內皮 PGI2，此失衡被認為是心血管事件風險增加的機制。
腎臟#
- 腎臟髓質與皮質均合成前列腺素；腎臟腎小球旁 COX-2 PGE2 和 PGI2 維持腎血流量與腎小球濾過率（在腎功能邊緣或血容量不足狀態時尤為重要）
- NSAIDs 抑制此保護性機制 → 腎血流下降，尤其在心衰、腎衰或血容量不足患者
- 腎臟 COX-2 也調控腎素分泌（PGE2 透過 EP4/EP2 促進腎素釋放）
- TXA2 引起腎內血管收縮（炎症浸潤腎組織時釋放增多）
中樞與外周神經系統#
- 發燒：致熱物質誘導 IL-1 釋放 → 促進 PGE2 生成 → 下視丘 EP3/EP1 受體 → 體溫升高；阿斯匹林與 NSAIDs 的解熱機制
- 睡眠：PGD2 輸注腦室 → 透過 DP1 受體誘導自然睡眠（腺苷介導）；PGE2 注入後視丘 → 清醒
- 痛覺增敏：PGE2 和 PGI2 敏化外周傷害性感覺末梢（EP1/EP4 受體）；脊髓 COX-1 和 COX-2 也參與中樞敏化
類花生酸的臨床應用#
已核准的前列腺素類藥物#
| 藥物 | 類別 | 臨床適應症 |
|---|---|---|
| Alprostadil（PGE1） | PGE1 | 勃起功能障礙（陰莖海綿體注射）、動脈導管維持開放（先天性心臟病新生兒） |
| Misoprostol（PGE1 衍生物） | PGE1 衍生物 | 消化性潰瘍保護（NSAID 引起）；引產；合併 mifepristone（RU-486）終止早期妊娠 |
| Dinoprostone（PGE2） | PGE2 | 引產（宮頸成熟、子宮收縮） |
| Carboprost（PGF2α 類似物） | PGF2α | 難治性產後出血、引產 |
| Latanoprost（PGF2α 衍生物） | PGF2α | 開角型青光眼或眼壓升高（降低眼內壓） |
| Epoprostenol（PGI2） | PGI2 | 肺動脈高壓（靜脈輸注） |
| Treprostinil | PGI2 類似物 | 肺動脈高壓（靜脈、皮下或吸入） |
| Iloprost | PGI2 類似物 | 肺動脈高壓（吸入） |
| Selexipag | 非前列腺素 PGI 受體促效劑 | 肺動脈高壓（口服，2015 年核准） |
Figure 18-5：臨床用前列腺素類藥物化學結構——包括 Alprostadil（PGE₁）、Misoprostol、Dinoprostone（PGE₂）、Carboprost、Epoprostenol（PGI₂）、Treprostinil 及 Iloprost
抗白三烯藥物（在氣喘章節詳述）#
- Zileuton：5-LOX 酶抑制劑
- Zafirlukast、Montelukast：CysLT1 受體拮抗劑
可溶性環氧水解酶（sEH）抑制劑#
EETs 被 sEH 水解為活性較低的 DHETs。sEH 抑制劑可延長 EETs 的作用時間，具有抗高血壓和抗血栓的潛力（研究中）。