概論#

多種肽類在心血管系統的調節中扮演重要角色：部分作為循環激素，部分為旁分泌或自分泌調節因子，另有部分在中樞神經系統及自主神經系統中作為神經傳遞物質或神經調節物質。

主要的縮血管肽包括：血管緊張素 II（angiotensin II）、血管加壓素（vasopressin）、內皮素（endothelins）、神經肽 Y（neuropeptide Y）及 urotensin。

主要的舒血管肽包括：緩激肽（bradykinin）及其他激肽、利尿鈉肽（natriuretic peptides）、血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide）、物質 P（substance P）、神經降壓素（neurotensin）、降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）、relaxin、尿皮素（urocortins）及腎上腺髓質素（adrenomedullin）。

血管緊張素系統（Renin-Angiotensin System）#

生物合成#

血管緊張素 II（angiotensin II, ANG II）生成的主要步驟：

1. 腎素（renin）：腎小球旁器（juxtaglomerular apparatus）的特化顆粒細胞分泌；腎素將血管緊張素原（angiotensinogen）水解釋放十肽的血管緊張素 I（ANG I）
2. 血管緊張素轉化酶（ACE, kininase II）：廣泛分布於血管內皮細胞管腔面；從 ANG I 羧基端切除二肽，生成八肽的 ANG II；同時也滅活緩激肽（bradykinin）
3. ACE2：ACE 的同源體，為羧基肽酶；將 ANG I 轉化為 ANG 1-9，將 ANG II 轉化為 ANG 1-7（具有舒血管活性，透過 Mas 受體作用）；ACE2 也是 SARS-CoV-2 的結合受體
4. 血管緊張素酶（angiotensinase）：多種肽酶將 ANG II（血漿半衰期 15–60 秒）代謝失活

腎素釋放的調控#

• 黃斑緻密斑（macula densa）：偵測遠端小管 NaCl 濃度，與腎素釋放呈反比；PGE2 與一氧化氮促進釋放，腺苷抑制
• 腎血管壓力感受器：入球小動脈壁細胞感知牽張；壓力增高 → 腎素釋放減少
• 交感神經系統：腎臟 β1 受體活化 → 腎素釋放增加
• ANG II 負回饋：直接抑制 JG 細胞腎素釋放
• 細胞內訊號：cAMP 升高促進、Ca²⁺ 升高抑制腎素釋放

藥物對腎素釋放的影響：

• 促進釋放：血管舒張劑（hydralazine）、β 促效劑、PDE 抑制劑、大多數利尿劑
• 抑制釋放：β 阻斷劑（最重要的臨床藥物）

ANG II 的生物效應#

血壓

• ANG II 為強效升壓劑（效力約為正腎上腺素的 40 倍）
• 直接收縮血管平滑肌（尤其小動脈），同時透過腦與自主神經系統升壓
• 壓力感受器重置至較高壓力 → 無反射性心跳減慢
• 已核准作為升壓劑用於擴張性休克

腎上腺與腎臟

• 刺激腎上腺皮質球狀帶分泌醛固酮
• 腎臟血管收縮、增加近端小管鈉再吸收、抑制腎素釋放

中樞神經系統：促進飲水（dipsogenic effect）、分泌 AVP 和 ACTH

細胞生長：促進血管與心肌細胞增生，參與心肌肥厚與心血管重塑

炎症：參與動脈粥樣硬化、關節炎、脂肪性肝炎等炎症反應

血管緊張素受體#

兩種受體亞型 AT1 和 AT2，均為 G 蛋白偶聯受體：

• AT1（Gq 偶聯）：大多數已知 ANG II 效應的介質，主要在血管平滑肌。Gq 活化 → PLC → IP3/DAG → 平滑肌收縮
• AT2：在胎兒期高度表達；AT2 活化引起舒血管（NO 依賴）、抗炎、抗增生等效應，可能拮抗 AT1 的有害效應；心衰及心肌梗死後上調

(前)腎素受體#

前腎素受體（(pro)renin receptor）是一個新近確認的結構：前腎素與之結合後無需蛋白水解裂解即可構象活化，啟動細胞內 MAP 激酶及促纖維化訊號。阿利吉侖（aliskiren）不能阻斷前腎素誘導的此訊號途徑。

抑制腎素-血管緊張素系統的藥物#

1. 腎素抑制劑：阿利吉侖（Aliskiren）

• 第一個非肽類、口服活性的直接腎素抑制劑
• 劑量依賴性降低血漿腎素活性、ANG I、ANG II 及醛固酮
• 降壓效果與 ACE 抑制劑和 ARB 相似
• 不升高緩激肽，故不引起咳嗽或血管性水腫
• 禁忌：妊娠；不應與 ACE 抑制劑或 ARB 聯用（無額外臨床效益且增加副作用）

2. ACE 抑制劑

代表藥：卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）等。

• 除阻斷 ANG I → ANG II 外，也抑制緩激肽降解（因為 ACE = kininase II）
• 緩激肽升高：顯著貢獻降壓效應，但也導致乾咳（最常見副作用）和血管性水腫

ACE 抑制劑的臨床應用

• 高血壓（尤其合併糖尿病腎病、蛋白尿）
• 心力衰竭與心肌梗死後左室功能不全（降低死亡率）
• 糖尿病腎病的腎臟保護

禁忌：妊娠（胎兒腎損傷）

3. 血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）

代表藥：氯沙坦（losartan）、纈沙坦（valsartan）等。

• 選擇性競爭性阻斷 AT1 受體；不影響 ACE，故不升高緩激肽
• 不引起咳嗽，血管性水腫發生率更低
• 降壓效果與 ACE 抑制劑相似；可延緩糖尿病腎病進展；用於心力衰竭
• AT2 受體因負回饋解除而可能受到更多 ANG II 刺激（可能的保護效應）
• 禁忌：非糖尿病腎病患者（某些研究顯示較差結果）、妊娠、可能的 sprue 樣腸病
• 氯沙坦用於 Marfan 症候群（阻斷 TGF-β 途徑）

ACE 抑制劑、ARBs 及直接腎素抑制劑的整體臨床效益相似，目前證據不支持哪一類藥物明顯優於其他。

激肽系統（Kallikrein-Kinin System）#

生物合成#

激肽（kinins）由激肽釋放酶（kallikreins，絲胺酸蛋白酶）作用於激肽原（kininogens）生成：

• 血漿激肽釋放酶（由活化 FXIIa 活化）作用於高分子量激肽原（HMW kininogen）→ 緩激肽（bradykinin）
• 組織激肽釋放酶作用於低分子量激肽原（LMW kininogen）→ 賴胺酸緩激肽（Lys-bradykinin, kallidin）

代謝#

激肽半衰期極短（< 15 秒），被激肽酶（kininases）迅速代謝：

• 激肽酶 II（kininase II）= ACE：切除羧基端二肽而失活

生理與病理效應#

心血管

• 強效動脈舒張劑（效力約為組織胺的 10 倍），透過直接抑制平滑肌、釋放 NO 或 PGE2/PGI2 達成
• 靜脈以收縮為主（直接或 PGF2α 介導）
• 增加毛細血管通透性 → 水腫

炎症與疼痛

• 引起炎症四主徵（紅、熱、腫、痛）
• 直接刺激傷害性感覺神經末梢

遺傳性血管性水腫（Hereditary Angioedema, HAE）

• C1 酯酶抑制劑（C1-INH）缺乏或功能障礙 → 緩激肽過量生成 → 反覆發作的氣道、胃腸道、四肢及生殖器水腫

激肽受體#

• B1 受體：正常情況低表達，組織損傷或炎症後快速上調；慢性炎症的病理介質
• B2 受體：固有表達於多種組織；緩激肽主要效應的介質；Gq 偶聯 → PLC → Ca²⁺↑、DAG、NO、前列腺素

影響激肽系統的藥物#

• Icatibant（Firazyr）：第二代選擇性 B2 受體拮抗劑（十肽），皮下注射；核准用於 HAE 急性發作
• C1-INH 製劑（cinryze、berinert）：靜脈注射用於 HAE 的預防或治療
• Ecallantide：重組血漿激肽釋放酶抑制劑，皮下注射；選擇性更高
• Lanadelumab：抑制血漿激肽釋放酶的抗體，HAE 預防
• ACE 抑制劑：阻礙激肽降解，增強其效應（部分降壓作用的機制）

血管加壓素（Vasopressin, AVP）#

心血管作用#

血管加壓素（精氨酸加壓素，AVP；抗利尿激素，ADH）除維持水分平衡外，也是重要的縮血管物質：

• V1a 受體介導血管收縮（Gq → PLC → IP3/Ca²⁺）
• 在出血性/感染性休克等低血壓狀態下，血管加壓效應顯著增強
• AVP 常與正腎上腺素聯用治療感染性休克

受體與配體#

三種受體亞型（均為 GPCR）：

• V2 選擇性促效劑（如 dDAVP/desmopressin）：抗利尿作用，用於尿崩症
• V1a/V2 拮抗劑（如 conivaptan/tolvaptan）：用於低鈉血症（主要為 V2 拮抗）
• Selepressin（短效 V1a 促效劑）：研究中用於感染性休克

利尿鈉肽（Natriuretic Peptides）#

種類與合成#

• 心房利尿鈉肽（ANP）：主要在心房肌細胞合成，心房牽張為主要釋放刺激
• 腦利尿鈉肽（BNP）：主要在心室合成；心室壓力/容積負荷增加時釋放；NT-proBNP（無活性 N 端片段）是臨床診斷心衰的重要生物標記
• C 型利尿鈉肽（CNP）：主要在血管內皮表達；強力血管舒張；刺激軟骨內骨化（用於軟骨發育不全症）
• Urodilatin：由腎遠端小管合成，為旁分泌腎臟調節因子

作用機制#

ANP 與 BNP 結合 NPR-A 受體（含胞內鳥苷酸環化酶域）→ cGMP 升高 → 利鈉尿、利尿、舒血管。CNP 透過 NPR-B 發揮類似訊號。NPR-C 為清除受體。

半衰期短，被 neprilysin（腦啡肽酶） 快速代謝。

臨床意義#

• 心力衰竭時 ANP 與 BNP 升高（代償性反應），其濃度與疾病嚴重程度成正比
• 心房顫動時血漿利尿鈉肽升高，可作為評估指標

治療性應用#

外源性利尿鈉肽：

• 奈西立肽（nesiritide，重組 BNP）：核准用於急性失代償性心力衰竭（舒血管+利鈉尿）
• 卡配立肽（carperitide，重組 ANP）：日本使用

抑制 Neprilysin（升高內源性利尿鈉肽）：

ARNI：Sacubitril-Valsartan（Entresto）

首創 ARNI 類藥物，由 neprilysin 抑制劑前藥 sacubitril 與 AT1 受體拮抗劑纈沙坦（valsartan）組成單分子。

• 升高內源性 ANP/BNP + 阻斷 ANG II 的有害效應
• 在射血分數降低型心力衰竭（HFrEF）患者中，優於 ACE 抑制劑在降低死亡與心衰住院率方面的效益
• 已核准用於 HFrEF；副作用包括低血壓、高血鉀、腎損傷、血管性水腫（可能因緩激肽升高）

CNP 類似物（軟骨發育不全症）：

• Vosoritide（39-胺基酸 CNP 類似物）：每日皮下注射，顯著增加軟骨發育不全症兒童的生長速率

內皮素（Endothelins）#

生物合成與結構#

三種內皮素異構體（ET-1、ET-2、ET-3）均為含兩個雙硫鍵的 21 個胺基酸肽。ET-1 為血管內皮主要分泌形式，是最強效的內源性縮血管物質之一。

ET-1 基因表達被 TGF-β、IL-1、ANG II 及機械性壓力上調；被 NO、前列環素（PGI2）及 ANP 抑制。代謝由 neprilysin 降解及 ETB 受體介導清除。

受體與訊號#

靜脈注射 ET-1 先引起短暫低血壓（ETB 介導內皮 NO/PGI2 釋放），隨後持續高血壓（ETA 介導直接平滑肌收縮）。

全身效應：強效縮血管（各床）、心臟正性變力/變時效應、冠狀動脈收縮、腎臟血管收縮和腎功能下降、支氣管收縮、促進腎素/醛固酮/AVP/ANP 分泌。ET-1 是血管平滑肌、心肌細胞及腎小球系膜細胞的強效有絲分裂原。

抑制內皮素合成與作用的藥物#

非選擇性 ETA-ETB 拮抗劑：

• 波生坦（Bosentan）：口服活性；核准用於肺動脈高壓（PAH）；可能引起肝毒性（需每月監測肝功能）；妊娠禁忌（致畸形）
• Macitentan：波生坦的結構改良版，肝毒性較低

選擇性 ETA 拮抗劑：

• 安倍生坦（Ambrisentan）：高 ETA 選擇性；核准用於 PAH；肝毒性較波生坦少
• Sitaxsentan：最高 ETA 選擇性，因致死性特異性肝炎於 2010 年下市

目前肺動脈高壓是內皮素受體拮抗劑唯一核准的臨床適應症。心力衰竭的臨床試驗結果令人失望。潛在適應症包括耐治性高血壓、慢性腎病及結締組織病。

一般副作用：全身低血壓、心跳加速、顏面潮紅或水腫、頭痛；噁心、嘔吐、便祕。

其他血管活性肽（概覽）#