概論#
組織胺（histamine）與血清素（serotonin，5-羥色胺，5-HT）是廣泛存在於體內的生物活性胺，既作為神經傳遞物質，也在非神經組織中發揮調節功能，並透過多種受體亞型產生複雜的生理與病理效應。麥角生物鹼（ergot alkaloids）則是真菌來源的化合物，對多種受體具有部分促效活性。
組織胺與血清素本身因為外周效應過於廣泛，均無直接的臨床治療用途；但其受體亞型的選擇性促效劑與拮抗劑具有重要的臨床價值。
組織胺（Histamine）#
化學與藥動學#
組織胺由 L-組胺酸（L-histidine）經組胺酸去羧酶（histidine decarboxylase）催化去羧基而生成。合成後以儲存或迅速失活為主，主要代謝途徑生成 N-甲基組織胺（N-methylhistamine）、甲基咪唑乙酸（methylimidazoleacetic acid）和咪唑乙酸（imidazoleacetic acid, IAA）。
- 儲存：大多數組織中的組織胺儲存於肥大細胞（mast cell）或嗜鹼性球（basophil）的顆粒中
- 非神經源性儲存：腸嗜鉻樣細胞（enterochromaffin-like, ECL cells）是胃組織胺的重要來源，促進壁細胞分泌胃酸
- 神經傳遞物質：腦中的組織胺調節神經內分泌、心血管、體溫、體重及睡眠清醒週期
某些腫瘤（全身性肥大細胞增多症、色素性蕁麻疹、胃部類癌）可導致組織胺及其代謝物的排泄增加。
組織胺的釋放#
A. 免疫性釋放
最重要的機制：IgE 抗體結合於肥大細胞表面，接觸抗原後爆發性脫顆粒，釋放組織胺、ATP 及其他介質。此為第 I 型（即刻型）過敏反應的主要機制。
B. 化學與物理性釋放
- 某些胺類藥物（嗎啡、筒箭毒鹼）可取代儲存的組織胺而不造成細胞損傷
- 化學或物理性肥大細胞損傷也可導致脫顆粒
組織胺受體#
四種組織胺受體均為 G 蛋白偶聯受體（GPCR），且均具有固有活性（constitutive activity），故部分「拮抗劑」實為反向促效劑（inverse agonist）。
| 受體亞型 | 分布 | 訊號機制 | 選擇性促效劑 | 選擇性拮抗劑/反向促效劑 |
|---|---|---|---|---|
| H1 | 平滑肌、內皮、腦 | Gq, ↑IP3/DAG | Histaprodifen | 美吡拉敏、西替利嗪 |
| H2 | 胃黏膜、心肌、腦 | Gs, ↑cAMP | Amthamine | 西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁 |
| H3 | 突觸前自體受體：腦、腸肌神經叢 | Gi, ↓cAMP | R-α-甲基組織胺 | Thioperamide、pitolisant |
| H4 | 嗜酸性球、肥大細胞、中性球 | Gi, ↓cAMP | Clobenpropit | Thioperamide |
H3 受體主要位於突觸前，活化後可抑制多種神經傳遞物質釋放；H4 受體則在嗜酸性球與肥大細胞的趨化反應中扮演重要角色。
組織胺的器官效應#
1. 神經系統
- 強力刺激感覺神經末梢，產生疼痛和搔癢感（H1 受體介導）
- 在食慾與飽足感調節、痛覺中具有功能
2. 心血管系統
- 小劑量：動脈擴張（H1 受體，透過內皮釋放一氧化氮）→ 血壓降低、反射性心跳加速
- 大劑量：H2 受體介導的 cAMP 上升 → 心臟直接興奮
- 後微血管靜脈（postcapillary venule）通透性增加 → 水腫、蕁麻疹
3. 支氣管平滑肌
- H1 受體介導支氣管收縮
- 氣喘患者對組織胺的敏感性可達正常人的 100–1000 倍
4. 胃腸道
- 刺激胃酸分泌（H2 受體，壁細胞的 cAMP/Ca²⁺ 升高）
- 引起腸道平滑肌收縮（H1 受體）
5. 「三重反應」（Triple Response） 皮內注射組織胺引起：紅點（小血管擴張）→ 水腫膨疹（後微血管滲漏）→ 紅暈（軸突反射）
H1 受體拮抗劑#
分類與藥動學#
H1 拮抗劑分為第一代與第二代：
- 第一代：脂溶性高，易進入中樞，具有明顯鎮靜、抗膽鹼、抗腎上腺素等副作用
- 常用藥：苯海拉明（diphenhydramine）、氯苯那敏（chlorpheniramine）、異丙嗪（promethazine）、羥嗪（hydroxyzine）
- 第二代：為 P-糖蛋白的受質，不易通過血腦屏障，鎮靜作用極低
- 常用藥：非索非那定（fexofenadine）、洛拉他定（loratadine）/地氯雷他定（desloratadine）、西替利嗪（cetirizine）
口服後 1–2 小時達血中峰值，多數藥物作用持續 4–6 小時，meclizine 及第二代藥物可持續 12–24 小時。
藥效學#
兩代藥物均可競爭性阻斷 H1 受體，對胃酸分泌（H2 受體）無效。
第一代的附加效應（利弊並存）：
- 鎮靜：可用於睡眠輔助，但操作機械時具風險
- 抗噁心／止吐：苯海拉明、茶苯海明（dimenhydrinate）、異丙嗪適用於暈動病預防
- 抗帕金森效應：苯海拉明用於抗精神病藥誘發的急性肌張力不全
- 抗膽鹼作用：口乾、尿瀦留、視力模糊
- α 腎上腺素受體阻斷（尤其異丙嗪）：姿位性低血壓
- 血清素阻斷：賽庚啶（cyproheptadine）具有強力 5-HT2 阻斷活性
臨床用途#
- 過敏性反應：過敏性鼻炎（H1 拮抗劑為二線，後於鼻用類固醇）、蕁麻疹（首選）
- 支氣管氣喘效果不佳（多重介質參與，非僅組織胺）
- 血管性水腫（angioedema）由激肽介導，H1 拮抗劑效果有限
- 暈動病：苯海拉明、異丙嗪最有效；piperazine 類（cyclizine, meclizine）效果稍弱但鎮靜少
- 妊娠嘔吐：doxylamine + 維生素 B6 已重新獲批（Diclegis）
毒性與藥物交互作用#
Terfenadine 與 astemizole（早期第二代）合併 CYP3A4 抑制劑（ketoconazole、紅黴素）使用，可阻斷心臟 HERG（IKr）鉀離子通道，造成 QT 延長與致命性心律不整。兩藥已在美國下市。
- 第一代藥物與其他中樞抑制劑有加成效應
- 抗膽鹼效應與其他抗膽鹼藥物相加
H2 受體拮抗劑#
H2 受體拮抗劑（如西咪替丁 cimetidine、雷尼替丁 ranitidine、法莫替丁 famotidine）可抑制胃酸分泌，主要用於消化性潰瘍與胃食道逆流，詳見第 62 章。
H3 與 H4 受體配體#
- H3 反向促效劑 pitolisant（tiprolisant）：已核准用於嗜睡症（narcolepsy）
- H4 拮抗劑：研究顯示在氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎和疼痛狀況上有潛力，但目前尚無核准藥物
血清素（Serotonin，5-HT）#
化學與藥動學#
血清素（5-羥色胺，5-hydroxytryptamine）由 L-色胺酸經色胺酸羥化酶-1（tryptophan hydroxylase-1）羥化後去羧生成（圖 16-2）。羥化步驟為限速步驟。
- 全身超過 90% 的血清素位於腸道的腸嗜鉻細胞（enterochromaffin cells）
- 血小板藉由 SERT（serotonin transporter）主動攝取並儲存血清素
- 腦幹縫合核（raphe nuclei）的血清素神經元調控情緒、睡眠、食慾、體溫、疼痛感知、血壓及嘔吐
- 代謝：MAO 氧化 → 5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）。24 小時尿液 5-HIAA 可用於類癌腫瘤診斷
血清素受體分類#
七個受體家族（5-HT1 至 5-HT7），共 14 種以上亞型。5-HT3 為配體門控離子通道（Na⁺/K⁺），其餘均為 GPCR。
| 受體亞型 | 分布 | 訊號機制 |
|---|---|---|
| 5-HT1A | 縫合核、海馬 | Gi, ↓cAMP |
| 5-HT1B/1D | 腦血管 | Gi, ↓cAMP |
| 5-HT2A | 血小板、平滑肌、皮質 | Gq, ↑IP3 |
| 5-HT2C | 脈絡叢、海馬 | Gq, ↑IP3 |
| 5-HT3 | 極後區、腸感覺神經 | Na⁺/K⁺ 離子通道 |
| 5-HT4 | 中樞與腸肌神經元 | Gs, ↑cAMP |
器官效應#
1. 神經系統
- 刺激痛覺與搔癢感覺神經末梢
- 5-HT3 受體參與嘔吐反射（化學療法誘發的噁心嘔吐）
- 啟動 Bezold-Jarisch 反射：心臟化學受器受刺激 → 心動過緩＋低血壓
2. 心血管系統
- 大多數血管平滑肌收縮（5-HT2 受體）
- 骨骼肌與心臟血管因內皮依賴性而擴張
- 血管內皮受損時，冠狀動脈可能收縮
- 長期高濃度血清素（如類癌症候群）可導致心內膜纖維增生及瓣膜病變
3. 胃腸道
- 強力刺激腸道平滑肌收縮
- 5-HT4 受體活化 → 腸道促進效應（prokinetic）
- 類癌腫瘤過度分泌 → 嚴重腹瀉
血清素症候群（Serotonin Syndrome）
因血清素過度活化導致的危及生命症候群，誘因包括 SSRI、MAOI、linezolid、tramadol 等合用。表現為高血壓、過度反射、肌陣攣、高熱、激躁。與神經惡性症候群（NMS）鑑別重要：血清素症候群為可預期的藥理效應（非特異性），起病數小時內；NMS 為特異性不可預期，起病 1–3 天。治療：停藥、苯二氮平類鎮靜、cyproheptadine 或氯丙嗪（5-HT2 阻斷）。
血清素促效劑的臨床應用#
5-HT1D/1B 促效劑：偏頭痛
曲普坦類（Triptans，如 sumatriptan）為急性重度偏頭痛的一線治療，透過：
- 收縮顱內脑膜血管（5-HT1D/1B 受體）
- 抑制三叉神經末梢釋放血管活性肽（CGRP、物質 P）
主要藥物藥動學差異見於半衰期與起效時間（almotriptan、eletriptan、frovatriptan、naratriptan、rizatriptan、sumatriptan、zolmitriptan）。
曲普坦類禁用於冠狀動脈疾病患者，因可引起冠狀動脈痙攣。
抗 CGRP 療法（偏頭痛預防）
- 單株抗體：erenumab（阻斷 CGRP 受體）、fremanezumab、galcanezumab（中和 CGRP）
- 小分子受體拮抗劑：ubrogepant（急性發作）
- Lasmiditan：高選擇性 5-HT1F 促效劑，無血管收縮效應，心血管安全性較佳
其他血清素促效劑：
- Buspirone（5-HT1A）：非苯二氮平類抗焦慮藥
- Cisapride/Tegaserod/Prucalopride（5-HT4）：胃腸促動力藥
- Flibanserin（5-HT1A 促效/5-HT2A 拮抗）：女性性慾低下障礙
血清素拮抗劑#
- 賽庚啶（Cyproheptadine）：H1 + 5-HT2 雙重阻斷；用於類癌症候群平滑肌症狀及寒冷誘發蕁麻疹；對血清素症候群有一定幫助
- Ketanserin：5-HT2A 阻斷 + α1 阻斷；歐洲用於高血壓與血管痙攣（美國未核准）
- Ondansetron 等 5-HT3 拮抗劑：預防化療及手術後噁心嘔吐（詳見第 62 章）
麥角生物鹼（Ergot Alkaloids）#
來源與性質#
麥角生物鹼由麥角黴菌（Claviceps purpurea）產生，此真菌感染麥類（尤其黑麥）。該真菌能合成組織胺、乙醯膽鹼、酪胺及多種獨特生物鹼，對 α 腎上腺素受體、多巴胺受體、5-HT 受體等均有活性。
麥角中毒症（Ergotism）歷史上造成過多次重大流行病，症狀包括灼熱感、壞疽、幻覺、驚厥及流產。現代偶發病例仍見於食用受污染穀物或過量自行用藥後。
藥理作用#
麥角生物鹼對多種受體為部分促效劑（partial agonist）：
- α 腎上腺素受體：血管收縮（嚴重時可致壞疽）
- 多巴胺（D2）受體：溴隱亭（bromocriptine）等藥物即是透過此機制作用
- 5-HT 受體：部分收縮、部分阻斷效應
臨床應用#
- 偏頭痛：酒石酸麥角胺（ergotamine tartrate）及二氫麥角胺（dihydroergotamine, DHE）仍用於曲普坦無效或禁忌時的偏頭痛急性治療，但因風險較高，使用已大幅減少
- 產後子宮出血：甲基麥角新鹼（methylergonovine）直接收縮子宮，用於分娩後止血
- 高泌乳素血症與帕金森症：溴隱亭（bromocriptine）為 D2 受體促效劑；卡麥角林（cabergoline）類似作用但半衰期更長
毒性#
- 血管痙攣：肢端、腸繫膜、冠狀動脈等，嚴重時壞疽
- 子宮過度收縮：禁用於妊娠
- 麥角中毒：持續使用高劑量引起慢性動脈收縮、纖維化
- 藥物交互作用：CYP3A4 抑制劑（如大環內酯抗生素、蛋白酶抑制劑）可大幅增加血中濃度
麥角類藥物不可與曲普坦類於 24 小時內合用（冠狀動脈痙攣風險疊加），且禁用於冠心病、外周血管病、高血壓、妊娠患者。