心絞痛的病理生理學#
心絞痛（angina pectoris）是心肌氧氣供需失衡所引起的胸痛症候群。心肌氧氣需求取決於：心率（heart rate）、心肌收縮力（contractility）、心室壁張力（wall tension，受前負荷與後負荷影響）。氧氣供應則主要由冠狀動脈血流量決定。
臨床上可分為三種主要類型：
- 勞力性心絞痛（effort angina / stable angina）：冠狀動脈固定性狹窄，運動或情緒激動時需氧增加，超過供應上限而誘發。休息或舌下含服硝化甘油（nitroglycerin）後緩解
- 變異型心絞痛（variant angina / Prinzmetal’s angina）：冠狀動脈痙攣（coronary vasospasm）導致，常在靜息時或夜間發生，與動脈粥樣硬化無直接關係
- 不穩定型心絞痛（unstable angina）：冠狀動脈粥樣斑塊（plaque）破裂伴血栓形成，血流突然受阻，屬急性冠心症（acute coronary syndrome，ACS）的一部分，需緊急處置
血管平滑肌舒張的機制#
多數抗心絞痛藥物透過以下機制舒張血管平滑肌：
- 增加 cGMP：一氧化氮（nitric oxide，NO）活化可溶性鳥苷酸環化酶（soluble guanylyl cyclase），升高細胞內 cGMP，活化蛋白激酶 G（PKG），使肌球蛋白輕鏈（myosin light chain）去磷酸化而舒張
- 降低細胞內鈣離子：鈣離子通道阻斷劑阻斷 L 型鈣離子通道，抑制平滑肌收縮
- 開放鉀離子通道：KATP 通道開放劑使細胞膜超極化，抑制鈣離子內流
- 增加 cAMP：腺苷酸環化酶（adenylyl cyclase）活化升高 cAMP，促進鈣離子移出細胞
Figure 12-1：血管平滑肌細胞內鈣離子調控與舒張機制——鈣離子通道阻斷劑、β₂ 促效劑、cAMP 及 cGMP 訊號路徑
硝酸酯類（Nitrates）#
作用機制#
硝酸酯類藥物在體內轉化為一氧化氮（NO）或相關含氮化合物，此過程需要組織的酵素參與。硝化甘油（nitroglycerin）主要在血管平滑肌細胞內經線粒體酶醛去氫酶 2（aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2）催化生成 NO。NO 活化可溶性鳥苷酸環化酶，升高 cGMP，進而促進血管舒張。
Figure 12-2：硝酸酯類與 NO 訊號路徑——eNOS、鳥苷酸環化酶、cGMP 介導血管平滑肌舒張，及 Sildenafil 的作用位點
心血管效應#
硝酸酯類的主要效應為：
- 靜脈擴張（venodilation）：降低前負荷（preload），減少心室充盈壓與心室壁張力，進而降低心肌耗氧量；這是低劑量時的主要作用
- 動脈擴張（較高劑量）：降低後負荷（afterload）
- 冠狀動脈擴張：緩解冠狀動脈痙攣，對變異型心絞痛尤其有效
藥物動力學#
硝化甘油（nitroglycerin）因高度首過代謝（first-pass metabolism）而不適合口服，常用製劑：
- 舌下片（sublingual tablet）：1–2 分鐘起效，持續 15–30 分鐘，用於急性發作
- 口腔噴霧（spray）：起效更快
- 長效口服製劑（isosorbide mononitrate、isosorbide dinitrate）：透過避開首過代謝或依靠活性代謝物維持療效
- 經皮貼片（transdermal patch）：持續釋放，用於預防，但需每日移除 8–12 小時以防耐受性（見下）
硝酸酯耐受性（Nitrate Tolerance）#
持續給予硝酸酯類可發展出耐受性（tolerance），使血管擴張效果減弱。主要機制為 ALDH2 氧化失活（耗竭硝酸酯還原能力）以及超氧陰離子（superoxide）生成增加，後者可快速滅活 NO。
臨床上必須提供每日 8–12 小時的「空窗期」（nitrate-free interval）以防止耐受性發展。通常建議在夜間移除貼片，但若夜間有心絞痛發作（如變異型心絞痛），則需調整時間。
毒性與不良反應#
- 頭痛：最常見，因腦血管擴張引起，通常隨使用時間延長而減輕
- 姿態性低血壓（orthostatic hypotension）、暈厥、反射性心跳加速
- 高鐵血紅蛋白血症（methemoglobinemia）：極高劑量或靜脈用藥時可能發生
硝酸酯類絕對禁止與磷酸二酯酶 5 抑制劑（PDE5 inhibitors，如西地那非 sildenafil）合用，兩者均可升高 cGMP，聯用可導致嚴重低血壓甚至休克。
鈣離子通道阻斷劑（Calcium Channel Blockers）#
作用機制#
鈣離子通道阻斷劑（CCB）阻斷 L 型（電壓門控）鈣離子通道，減少鈣離子進入平滑肌與心肌細胞。
依化學結構分為兩大類：
- 二氫吡啶類（dihydropyridines，如硝苯地平 nifedipine、氨氯地平 amlodipine、非洛地平 felodipine）：主要作用於血管平滑肌，擴張動脈，降低後負荷；對竇房結與房室結影響相對較小
- 非二氫吡啶類：
- 維拉帕米（verapamil）：既擴張血管又明顯抑制心臟自律性及傳導，減慢心率、減弱收縮力
- 地爾硫卓（diltiazem）：效應介於兩類之間
Figure 12-4：數種鈣離子通道阻斷劑的化學結構——Verapamil、Nifedipine（二氫吡啶類）與 Diltiazem
在心絞痛的應用#
CCB 透過以下機制緩解心絞痛：
- 擴張冠狀動脈（對變異型心絞痛尤為有效）
- 降低後負荷（減少心肌耗氧）
- 維拉帕米與地爾硫卓可減慢心率，進一步降低耗氧量
Figure 12-3：離體血管平滑肌張力記錄——比較硝化甘油（NTG）與維拉帕米（Verapamil）對去甲腎上腺素（NE）或鉀離子（K⁺）誘導收縮的舒張效應
Figure 12-5：鈣離子通道阻斷劑劑量依賴性地抑制運動誘發的心率×血壓乘積——跑步機測試中不同每日劑量（120–360 mg/d）的效果比較
對於變異型心絞痛（冠狀動脈痙攣），CCB 與硝酸酯類效果優於 β 受體阻斷劑。β 受體阻斷劑可能因不對抗 α 受體介導的血管收縮而加重痙攣。
不良反應#
- 二氫吡啶類：反射性心跳加速（尤以短效製劑）、下肢水腫、頭痛、潮紅
- 維拉帕米：便秘、心跳過緩、房室傳導阻滯、負性肌力效應（心臟衰竭患者慎用）
- 地爾硫卓：心跳過緩、房室傳導阻滯（較維拉帕米輕）
β 受體阻斷劑（Beta-Blockers）在心絞痛的應用#
β 受體阻斷劑透過阻斷 β1 受體，降低運動時的心率與心肌收縮力，進而降低心肌耗氧量，有效預防勞力性心絞痛。也可減少心肌梗塞後的心臟事件（改善預後）。
常用藥物：普萘洛爾（propranolol）、美托洛爾（metoprolol）、阿替洛爾（atenolol）。
β 受體阻斷劑不得用於變異型心絞痛。在純 β 阻斷下，α 受體介導的血管收縮未受到對抗，可能加重冠狀動脈痙攣，引發更嚴重的心絞痛發作。
禁忌：支氣管痙攣、嚴重傳導阻滯。突然停藥可引起反彈性心絞痛甚至心肌梗塞，需逐漸減量。
其他抗心絞痛藥物#
雷諾嗪（Ranolazine）#
雷諾嗪（ranolazine）是一種新型機制的抗心絞痛藥，透過阻斷心臟晚期 INa（late inward sodium current）發揮作用。在缺血狀態下，晚期 INa 異常增加，導致細胞內鈉蓄積，繼而透過 Na+/Ca2+ 交換體（NCX）引起鈣超載（calcium overload），損傷心肌功能。阻斷晚期 INa 可改善心肌細胞鬆弛（diastolic relaxation）、降低耗氧量，而不影響心率與血壓。
主要不良反應：便秘、噁心、頭暈、QT 間期延長（需注意合用其他延長 QT 藥物）。
伊伐布雷定（Ivabradine）#
伊伐布雷定（ivabradine）選擇性抑制竇房結的 If 電流（funny current，主要由 HCN4 通道介導），降低心率，而不影響血壓或心肌收縮力。適用於竇性心律（sinus rhythm）且心率仍偏快、但無法耐受 β 受體阻斷劑的穩定心絞痛患者。
尼可地爾（Nicorandil）#
尼可地爾（nicorandil）兼具鉀離子通道開放（降低後負荷）與硝酸酯類（升高 cGMP）的雙重機制，在台灣與歐洲使用較廣。
週邊動脈疾病（Peripheral Artery Disease）#
週邊動脈疾病（peripheral artery disease，PAD）常與冠狀動脈疾病共存，主要表現為間歇性跛行（intermittent claudication）。治療原則：
- 危險因子控制（戒菸、降脂、血壓控制、血糖控制）
- 抗血小板治療（阿斯匹林 aspirin 或 clopidogrel）
- 西洛他唑（cilostazol）：磷酸二酯酶 3（PDE-3）抑制劑，升高血小板與血管平滑肌中 cAMP，抑制血小板聚集並擴張血管，可改善行走距離。不得用於心臟衰竭患者
- 重症缺血時考慮血管重建（腔內介入或外科手術）
治療策略總結#
| 心絞痛類型 | 首選治療 | 注意事項 |
|---|---|---|
| 勞力性心絞痛 | 硝酸酯類（急性）+ β 受體阻斷劑（預防） | β 受體阻斷劑禁用於支氣管痙攣 |
| 變異型心絞痛 | CCB（長效）+ 硝酸酯類 | 避免 β 受體阻斷劑 |
| 不穩定型心絞痛 | 抗血板、抗凝、硝酸酯類、β 受體阻斷劑 | 急性冠心症處置 |
| 難治性心絞痛 | 加用雷諾嗪 | 注意 QT 延長 |