膽鹼受體阻斷藥（cholinoceptor blocking drugs）競爭性拮抗 ACh 及其他膽鹼促進藥的效應。依作用受體分為：

Figure 8-1：蕈毒鹼受體三維結構示意圖，顯示胞外前庭、Tyr lid 與正位結合位點

  • 蕈毒鹼拮抗劑（muscarinic antagonists）：臨床最重要的一類，又稱抗蕈毒鹼藥或副交感神經阻斷劑
  • 神經節阻斷劑（ganglion blockers）：同時阻斷交感與副交感神經節的菸鹼受體，現已幾乎退出臨床
  • 神經肌肉阻斷劑（neuromuscular blocking agents）：作用於 NMJ 的 NM 受體，屬麻醉科藥物，不在本章討論範圍

蕈毒鹼拮抗劑#

原型藥物#

阿托品（atropine）是天然生物鹼，來自顛茄（Atropa belladonna）等茄科植物。東莨菪鹼（scopolamine）結構相似，藥理效果基本相同但中樞效應更強（鎮靜 vs 阿托品的興奮）。

化學分類#

  • 三級胺（tertiary amines）：可穿越血腦屏障，有 CNS 效應。如阿托品、東莨菪鹼、後馬托品（homatropine）、奧昔布尼（oxybutynin，部分三級胺）、苯紮托品（benztropine）
  • 四級銨化合物（quaternary ammonium）：不過血腦屏障，以周邊效應為主，口服吸收差。如異丙托品（ipratropium）、噻托品（tiotropium）、阿克利定（aclidinium）、氫溴化東莨菪鹼（methscopolamine）、丙胺太林（propantheline）

Figure 8-2：阿托品（缺少位置[1]氧原子）與東莨菪鹼（含氧原子）的化學結構，標示 Tropic acid 與 Base 兩部分

Figure 8-3：半合成與合成抗蕈毒鹼藥物的化學結構，包括 Propantheline、Glycopyrrolate、Tropicamide、Dicyclomine、Tiotropium 與 Benztropine

藥物動力學#

  • 阿托品：口服吸收良好，廣泛分布（含 CNS），半衰期約 2–3 小時，腎臟排泄；局部點眼作用可持續數天
  • 東莨菪鹼：透皮貼片（耳後）用於暈動症，緩慢釋放維持 3 天
  • 異丙托品（ipratropium）：吸入型，四級銨，肺局部作用，全身吸收極少；作用時間 4–6 小時
  • 噻托品（tiotropium）：吸入型，四級銨，與 M₃ 受體解離緩慢（半衰期 > 24 小時），每日一次用於 COPD

作用機制#

  • 與蕈毒鹼受體競爭性可逆結合（可被大劑量 ACh 或擬似膽鹼藥取代）
  • 大多數抗蕈毒鹼藥為反向激動劑（inverse agonists），不只阻斷受體，更主動抑制受體基礎活性
  • 對 M₁–M₅ 均有親和力，但臨床常用藥物選擇性有限（異丙托品/噻托品對 M₃ 稍具選擇性）

組織敏感性順序#

相同劑量阿托品對不同組織的阻斷效果由強到弱：

唾液腺 > 支氣管腺體 > 汗腺 > 心臟 > 眼 > 平滑肌 > 胃壁細胞

低劑量即可抑制腺體分泌；需更高劑量才能影響心率、眼部及腸蠕動；最高劑量才影響胃酸分泌（因此 H₂ 拮抗劑取代抗蕈毒鹼藥用於胃潰瘍）。

Figure 8-5：阿托品劑量與 M₂ 受體占有率對心率（A）及唾液流量（B）的影響

Figure 8-6：不同劑量阿托品對各器官功能（唾液分泌、排尿速率、心率、調節力）的百分比變化

器官效應#

中樞神經系統#

  • 治療劑量：
    • 阿托品：輕度興奮（坐立不安、欣快感）
    • 東莨菪鹼：鎮靜、遺忘、防止暈動症
    • 苯紮托品/三己苯迪（trihexyphenidyl）：減少帕金森症顫抖與肌強直
  • 毒性劑量：譫妄（delirium）、幻覺、激動、高熱（尤其兒童）

眼部#

  • M₃ 阻斷 → 瞳孔括約肌麻痺 →散瞳（mydriasis）
  • 睫狀肌麻痺 →睫狀肌麻痺（cycloplegia）→ 近視調節喪失
  • 房水流出 ↓（前房角變窄）→ 眼內壓 ↑
  • 局部點眼作用：後馬托品（6–12 小時）、環喷托酯（cyclopentolate，12–24 小時）、阿托品（可持續 7 天）

Figure 8-4：阿托品點眼後瞳孔直徑與調節力（diopters）隨時間的變化曲線

窄角（閉角型）青光眼患者使用任何抗蕈毒鹼藥均有誘發急性青光眼發作的風險，包括全身性藥物（如抗組胺藥、某些抗精神病藥、抗憂鬱藥）。開角型青光眼患者風險較低但仍需謹慎。

心臟#

  • 竇房結：M₂ 阻斷 →心跳加速（tachycardia）
  • 低劑量矛盾效應：極低劑量阿托品（0.1–0.2 mg）可引起短暫心跳減緩，原因是阻斷突觸前 M₁ 自受體（autoreceptor），導致 ACh 釋放增加，短暫超越 M₂ 阻斷效應
  • 治療劑量（0.5–1 mg）：心率明顯加快，解除迷走神經對竇房結的抑制
  • 靜脈快速注射：心率加快 30–40 次/分鐘

呼吸道#

  • 支氣管平滑肌舒張（bronchodilation）：對 COPD 患者（尤其有迷走神經張力高者）有效
  • 呼吸道分泌物 ↓（乾燥呼吸道）：術前給藥的傳統用途（減少麻醉期間分泌物）

消化道#

  • 腸蠕動 ↓（antispasmodic 效果）
  • 括約肌張力 ↑（可能加重某些痙攣）
  • 胃酸分泌 ↓（需高劑量，副作用多，已被 H₂ 阻斷劑/PPI 取代）
  • 口乾（xerostomia）幾乎不可避免

泌尿道#

  • 逼尿肌舒張 → 膀胱容量 ↑
  • 尿道括約肌張力 ↑
  • 結果：尿瀦留——尤其危及有攝護腺肥大的老年男性

汗腺#

  • 汗腺受交感膽鹼性纖維支配（M₃）
  • 阻斷後 →無汗（anhidrosis）→ 體溫調節障礙 →阿托品發燒（atropine fever）
  • 兒童散熱能力差，高溫環境下使用阿托品須特別小心

臨床應用#

帕金森症（Parkinson’s Disease）#

  • 帕金森症的多巴胺/膽鹼能失衡（DA↓→ 相對 ACh↑）→ 肌強直與顫抖
  • 抗蕈毒鹼藥（苯紮托品 benztropine、三己苯迪 trihexyphenidyl）→M₁ 阻斷 → 減少基底核膽鹼能過活
  • 主要改善顫抖，對運動遲緩（bradykinesia）效果有限
  • 現多作為多巴胺藥物的輔助用藥

暈動症（Motion Sickness）#

  • 東莨菪鹼（scopolamine）耳後透皮貼片（1.5 mg，每 3 天更換）預防效果優於治療
  • 需在搭乘前 4 小時貼上；側效包括口乾、嗜睡、視力模糊

眼科#

  • 散瞳檢查：托品醯胺（tropicamide，作用 6 小時）、後馬托品（12–24 小時）
  • 睫狀肌麻痺驗光：環喷托酯（cyclopentolate）、阿托品（兒童）
  • 治療虹膜睫狀體炎（iridocyclitis）：阿托品防止粘連，減輕疼痛

COPD 與哮喘#

  • 異丙托品（ipratropium）：吸入型，每天 3–4 次，COPD 一線用藥，亦可用於哮喘急性發作（合併 β₂ 激動劑）
  • 噻托品（tiotropium）：每日一次吸入，改善 COPD 患者肺功能及減少急性惡化
  • 阿克利定（aclidinium）、烏美克利定（umeclidinium）：其他長效吸入抗蕈毒鹼藥

心血管#

  • 竇性心跳過緩：靜脈注射阿托品 0.5–1 mg，用於迷走神經張力過高引起的心跳減緩或房室傳導阻滯
  • 術前給藥：預防麻醉（尤其是氟烷類）誘發的心跳過緩

消化道#

  • 腸躁症（IBS）：迪西可明（dicyclomine）、海秀辛（hyoscyamine）緩解平滑肌痙攣
  • 消化性潰瘍：已被 H₂ 阻斷劑/PPI 取代（副作用多，效果差）

過動性膀胱（Overactive Bladder）與尿失禁#

  • 奧昔布尼（oxybutynin）：M₁/M₃ 阻斷 + 鈣拮抗，可口服或透皮
  • 酒石酸托特羅定（tolterodine）：M 受體相對選擇性，口乾副作用稍少
  • 達非那新（darifenacin）：M₃ 選擇性，減少膀胱逼尿肌過活
  • 索非那新（solifenacin）：M₃ > M₁ 選擇性，每日一次
  • 非索羅定（fesoterodine）：托特羅定的前驅藥
  • 咪拉貝隆（mirabegron，β₃ 激動劑）：不屬於抗蕈毒鹼藥，但也用於過動性膀胱，適合不耐受抗膽鹼副作用者

膽鹼能中毒解毒#

  • 阿托品：有機磷中毒、蕈毒鹼中毒的首選解毒藥，大劑量靜脈注射對抗 SLUDGE 症候群
  • 每 5–10 分鐘給予 1–4 mg 直至分泌物乾燥為止

有機磷中毒的解磷定治療#

解磷定（pralidoxime，2-PAM）是 AChE 再活化劑，非蕈毒鹼拮抗劑：

  • 機制：帶正電的吡啶甲醯胺基攻擊磷酸酯-AChE 的磷原子，水解磷酸化 AChE，恢復酶活性
  • 需在有機磷「老化」（aging）前給予（通常 24–48 小時內，但沙林老化更快）
  • 對蕈毒鹼效應與菸鹼效應（NMJ 麻痺）均有效，與阿托品合用

有機磷中毒治療順序：1. 脫除污染衣物並沖洗皮膚；2. 維持呼吸道；3. 阿托品（大劑量）→ 以分泌物消失為終點，而非以心率為目標；4. 解磷定（儘快，老化前）；5. 苯二氮平類控制癲癇。

神經節阻斷劑（Ganglion Blockers）#

菸鹼受體（NN）拮抗劑，同時阻斷交感與副交感神經節：

Figure 8-7：神經節阻斷藥物的化學結構（Hexamethonium、Mecamylamine、Tetraethylammonium），並附乙醯膽鹼作為參考

  • 美可胺（mecamylamine）：三級胺，口服，歷史上用於重度高血壓，現已退出一線
  • 效應因各器官占優勢的 ANS 而定：
    • 血管（交感主導）→ 血管舒張、直立性低血壓
    • 心臟（副交感主導）→ 心跳加速
    • 眼（副交感主導）→ 散瞳、睫狀肌麻痺
    • GI（副交感主導）→ 便秘、口乾
    • 膀胱（副交感主導）→ 尿瀦留

現代臨床上神經節阻斷劑幾乎無使用地位，但在基礎研究和理解 ANS 中有重要意義。

不良反應與禁忌#

常見不良反應記憶口訣#

英文口訣 “Dry as a bone, Blind as a bat, Red as a beet, Mad as a hatter, Hot as Hades”（以阿托品毒性為原型）：

  • Dry as a bone：口乾、無汗、尿瀦留
  • Blind as a bat：散瞳、睫狀肌麻痺（視力模糊）
  • Red as a beet：皮膚潮紅（皮膚血管舒張代替排汗散熱，外周血管反射擴張）
  • Mad as a hatter：CNS 毒性（譫妄、幻覺）
  • Hot as Hades：發燒（阿托品發燒，無汗導致體溫調節失敗）

主要禁忌症#

  • 窄角型青光眼（或可疑窄角）：散瞳可誘發急性青光眼發作
  • 攝護腺肥大（BPH）/膀胱頸阻塞：尿瀦留風險
  • 嚴重便秘/腸梗阻：腸蠕動 ↓ 加重梗阻
  • 重症肌無力：阻斷 NMJ 的代償性 ACh 效應
  • 心跳過速（tachyarrhythmia）：阿托品進一步加快心率

老年患者（尤其認知功能脆弱者）使用抗蕈毒鹼藥物時，CNS 副作用（譫妄、認知功能惡化）風險顯著升高。應優先選擇四級銨化合物（如異丙托品，不過血腦屏障），或改用非抗膽鹼機制的替代藥物。

Backward Cholinoceptor Activating Drugs Adrenoceptor Agonists Forward