自主神經系統（autonomic nervous system，ANS）調控心臟、血管、腸胃道、泌尿道、外分泌腺等內臟器官的功能，大部分運作不受意識控制。幾乎所有影響心血管或內臟的藥物都會作用於 ANS，因此深入理解其解剖、生理與藥理是臨床藥理學的核心基礎。
自主神經系統的解剖#
ANS 由三個主要部分組成：
- 交感神經系統（sympathetic nervous system）：節前神經元位於脊髓胸腰段（T1–L2）；節後神經元位於椎旁或椎前神經節，纖維廣泛分布至全身
- 副交感神經系統（parasympathetic nervous system）：節前神經元位於腦幹（CN III、VII、IX、X）及脊髓薦段（S2–S4）；節後神經元位於目標器官附近或壁內，纖維分布較局限
- 腸道神經系統（enteric nervous system，ENS）：位於腸壁的肌間叢（Auerbach plexus）與黏膜下叢（Meissner plexus），可獨立調控腸道功能，亦受 ANS 調節
Figure 6-1：自主神經系統與體神經系統的神經通路示意圖，顯示各節前/節後纖維所釋放的傳遞物質（ACh 或 NE）及其作用的受體類型（N、M、α/β）
神經節的結構#
每條 ANS 通路都包含兩個神經元：節前神經元（preganglionic neuron）的軸突在神經節（ganglion）與節後神經元（postganglionic neuron）突觸連接，再由節後纖維支配效應器。交感神經的節前纖維較短、節後纖維較長；副交感神經則相反。
腎上腺髓質的特殊性#
腎上腺髓質（adrenal medulla）由交感神經系統特化而來，嗜鉻細胞（chromaffin cell）相當於節後神經元，受節前膽鹼性纖維支配，分泌腎上腺素（epinephrine）與正腎上腺素（norepinephrine）入血液循環，作用廣泛。
Figure 6-2：腸道神經系統各層（漿膜層、肌間叢、環形肌層、黏膜下叢）的神經元互動與訊號傳遞示意圖，包含 IPAN、EN、IN 等細胞類型及 5-HT 等傳遞物質
神經傳遞物質的化學與傳遞#
膽鹼性傳遞（Cholinergic Transmission）#
乙醯膽鹼（acetylcholine，ACh）是 ANS 中最重要的神經傳遞物質，在以下位置釋放：
- 所有自主神經節的節前纖維末梢
- 副交感神經系統的節後纖維末梢
- 支配汗腺與某些血管的交感神經節後纖維
- 運動神經末梢（神經肌肉接合處）
ACh 的生合成與儲存：
- 膽鹼乙醯轉移酶（choline acetyltransferase，ChAT）催化乙醯輔酶 A 與膽鹼合成 ACh
- ACh 由囊泡乙醯膽鹼轉運體（vesicular acetylcholine transporter，VAT）包裝入囊泡儲存
- 膽鹼由高親和性膽鹼轉運體（CHT）從突觸間隙回收至突觸前神經元（hemicholinium 可阻斷此步驟）
ACh 的釋放：
- 動作電位 → 突觸前膜去極化 → 電壓敏感性 Ca²⁺ 通道開啟 →Ca²⁺ 內流
- Ca²⁺ 觸發 SNARE 蛋白複合體（synaptobrevin、SNAP-25、syntaxin）使突觸囊泡與細胞膜融合 → 出胞（exocytosis）釋放 ACh
- 肉毒桿菌毒素（botulinum toxin）裂解 SNARE 蛋白（不同血清型靶向不同蛋白），不可逆地阻斷 ACh 釋放，導致弛緩性麻痺；臨床用於局部肌肉痙攣、眼瞼痙攣、美容除皺等
ACh 的終止：
- 突觸間隙中的乙醯膽鹼酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速水解 ACh 為膽鹼與醋酸，終止作用；半衰期極短（<1 ms）
- 突觸後膜上的 AChE 以及丁醯膽鹼酯酶（butyrylcholinesterase，BuChE，存在於血漿中）共同代謝
Figure 6-3：膽鹼性神經末梢的 ACh 合成、囊泡儲存（VAT）、釋放（SNARE/Ca²⁺）及突觸後膽鹼受體示意圖，標示 hemicholinium、vesamicol、肉毒桿菌毒素等藥物作用位點
腎上腺素性傳遞（Adrenergic Transmission）#
兒茶酚胺的生合成：
酪胺酸（tyrosine）→（TH）→ 左旋多巴（L-DOPA）→（AAAD）→ 多巴胺（dopamine）→（DBH）→ 正腎上腺素（norepinephrine，NE）→（PNMT，腎上腺髓質）→ 腎上腺素（epinephrine）
- 酪胺酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）是速率限制酶，受 NE 回饋抑制
- 多巴胺-β-羥化酶（dopamine β-hydroxylase，DBH）位於囊泡內
- 苯乙醇胺-N-甲基轉移酶（PNMT）存在於腎上腺髓質，將 NE 甲基化為 Epi
Figure 6-5：兒茶酚胺生合成路徑化學結構圖，從酪胺酸經 L-DOPA、多巴胺、正腎上腺素至腎上腺素的逐步轉化，以及酪胺（tyramine）旁路與 metyrosine 的抑制位點
NE 的儲存與釋放：
- NE 由囊泡單胺轉運體（vesicular monoamine transporter，VMAT，主要為 VMAT2）包裝入囊泡
- 利血平（reserpine）不可逆地阻斷 VMAT，耗竭神經末梢中 NE 儲存，降低血壓
- 釋放機制同 ACh，依賴 Ca²⁺ 與 SNARE 蛋白
NE 的終止：
- 神經元再攝取（neuronal reuptake）：去甲腎上腺素轉運體（norepinephrine transporter，NET，即 uptake 1）將 NE 回收至突觸前神經元，是最主要的終止機制
- 可卡因（cocaine）、三環抗憂鬱藥（TCA）、安非他命（amphetamine）均可阻斷 NET，增加突觸間隙 NE 濃度
- 胞外攝取（extraneuronal uptake，uptake 2）：被非神經組織攝取後代謝
- 代謝酶：單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）存在於粒線體外膜（主要位於神經元內）；兒茶酚-O-甲基轉移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）存在於突觸後細胞與肝臟。NE 的主要代謝終產物為高香草酸（homovanillic acid，HVA）和香草基扁桃酸（vanillylmandelic acid，VMA）
Figure 6-4：腎上腺素性神經末梢的 NE 合成（酪胺酸→多巴胺→NE）、VMAT 囊泡儲存、釋放及 NET 再攝取示意圖，標示 reserpine、bretylium、可卡因與三環抗憂鬱藥的作用位點
Figure 6-6：腎上腺素、正腎上腺素與多巴胺的代謝路徑，顯示 MAO 與 COMT 的作用順序，最終產物為 VMA（香草基扁桃酸）與 HVA（高香草酸）等
安非他命不僅阻斷 NET，還可進入神經末梢並藉由競爭性置換（交換轉運）將 NE 從囊泡推出至胞質，再逆轉 NET 方向將 NE 釋放至突觸間隙，因此可大量提升交感神經活性。
自主神經系統的受體#
膽鹼受體（Cholinoceptors）#
膽鹼受體分兩大類：
蕈毒鹼受體（muscarinic receptor，M1–M5）：G 蛋白偶聯受體（GPCR）
| 亞型 | G 蛋白 | 主要效應 | 分布 |
|---|---|---|---|
| M1 | Gq/11 | ↑IP₃/DAG、↑ 細胞內 Ca²⁺ | 神經元、胃壁細胞 |
| M2 | Gi/o | ↓cAMP、↑K⁺ 電導 | 心臟、平滑肌突觸前 |
| M3 | Gq/11 | ↑IP₃/DAG、↑Ca²⁺ | 平滑肌、腺體、血管內皮 |
| M4 | Gi/o | ↓cAMP | CNS、紋狀體 |
| M5 | Gq/11 | ↑IP₃/DAG | CNS（多巴胺神經元） |
菸鹼受體（nicotinic receptor，NM 與 NN）：配體閘控離子通道（ligand-gated ion channel），為五聚體結構（heteropentamer）
- NN（神經型）：位於自主神經節與 CNS，α₃β₄ 亞型為主，控制節後神經元興奮
- NM（肌肉型）：位於神經肌肉接合處，α₁β₁γδ 結構，Ca²⁺/Na⁺ 內流 → 終板電位 → 肌肉收縮
腎上腺素受體（Adrenoceptors）#
均為 GPCR：
| 受體 | G 蛋白 | 主要效應 | 選擇性激動劑 |
|---|---|---|---|
| α₁ | Gq/11 | ↑IP₃/DAG、平滑肌收縮 | 苯腎上腺素（phenylephrine） |
| α₂ | Gi/o | ↓cAMP、突觸前抑制 NE 釋放 | 可樂定（clonidine） |
| β₁ | Gs | ↑cAMP、心肌收縮力 ↑、心率 ↑ | 多巴酚丁胺（dobutamine） |
| β₂ | Gs | ↑cAMP、平滑肌鬆弛 | 沙丁胺醇（albuterol） |
| β₃ | Gs | ↑cAMP、脂肪分解 | 米拉貝隆（mirabegron） |
多巴胺受體（Dopamine Receptors）#
- D₁/D₅（D₁-like）：Gs→↑cAMP，位於腎臟血管、腸系膜血管，低劑量多巴胺擴張腎血管
- D₂/D₃/D₄（D₂-like）：Gi→↓cAMP，位於突觸前神經末梢與 CNS；臨床上 D₂ 拮抗劑用於止吐、精神分裂症
非腎上腺素非膽鹼性神經元（NANC Neurons）#
許多 ANS 神經元除了釋放 ACh 或 NE 外，還可共同釋放其他傳遞物質（co-transmitter）：
- 血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）：副交感節後神經元共釋放，促進外分泌腺分泌、血管舒張
- 神經肽 Y（neuropeptide Y，NPY）：交感神經節後神經元共釋放，加強血管收縮
- 一氧化氮（nitric oxide，NO）：NANC 抑制性神經元釋放，使胃腸道平滑肌舒張
- 三磷酸腺苷（ATP）：交感與副交感均可釋放，作用於嘌呤受體（purinoceptors）
功能組織#
心血管調節#
壓力感受器反射（baroreceptor reflex）是維持血壓穩定的核心機制：
- 頸動脈竇與主動脈弓壓力感受器偵測血壓變化
- 訊號傳至孤束核（NTS）→ 調整交感與副交感輸出
- 血壓 ↑→ 迷走神經活性 ↑（副交感）+交感活性 ↓→ 心率 ↓、血管舒張 → 血壓恢復
許多藥物誘發的血壓變化都會觸發反射性心率改變，例如：
- α₁ 激動劑升壓 →反射性心跳減緩（reflex bradycardia）
- 血管舒張劑降壓 →反射性心跳加速（reflex tachycardia）
Figure 6-7：心血管系統自律調節迴路示意圖，顯示血管運動中樞透過壓力感受器、交感與副交感神經調控平均動脈壓、心輸出量及腎素—血管收縮素—醛固酮系統的雙重回饋
突觸前調節#
- 自受體（autoreceptor）：突觸前神經元上感測自身所釋放傳遞物質的受體，提供負回饋。例如：NE 作用於突觸前 α₂ 受體 → 抑制進一步釋放 NE
- 異受體（heteroreceptor）：突觸前神經元上感測來自其他神經元或旁分泌信號的受體，調節傳遞物質釋放
突觸後調節#
長期受體刺激或阻斷可引起受體數量與敏感性改變（上調或下調），影響藥物療效：
- 長期使用 β 阻斷劑 → 突然停藥 →β 受體上調 → 反彈性心跳過速
- 長期使用 β 激動劑 → 受體下調 → 哮喘控制惡化
神經節傳遞#
節前神經元釋放 ACh 作用於節後神經元的菸鹼受體，產生快速 EPSP（fast EPSP），驅動動作電位。此外還有：
- 慢速 EPSP（slow EPSP）：蕈毒鹼 M1 受體介導，KCNQ 通道關閉，增加興奮性
- 慢速 IPSP（slow IPSP）：多巴胺（從腎上腺素能小胞細胞）→D2→Gi→↑K⁺ 電導
Figure 6-8：自主神經節節後神經元的突觸電位時序圖，依時間尺度顯示菸鹼受體（N）介導的快速 EPSP、M₂ 介導的慢速 IPSP、M₁ 介導的慢速 EPSP 及肽類介導的遲發慢速 EPSP
藥理修飾的主要位點#
ANS 藥物可在以下步驟干預傳遞：
| 步驟 | 藥物範例 | 效果 |
|---|---|---|
| ACh 合成抑制 | Hemicholinium | 耗竭 ACh |
| ACh 囊泡儲存阻斷 | Vesamicol | 干擾 VAT |
| ACh 釋放阻斷 | 肉毒桿菌毒素 | 弛緩性麻痺 |
| AChE 抑制 | 新斯的明（neostigmine） | 擬似膽鹼效應 ↑ |
| 蕈毒鹼受體阻斷 | 阿托品（atropine） | 副交感效應 ↓ |
| 菸鹼受體阻斷 | 美可嗪（mecamylamine） | 神經節阻斷 |
| NE 合成抑制 | 甲基酪胺酸（metyrosine） | 降低 NE 合成 |
| VMAT 阻斷 | 利血平（reserpine） | 耗竭 NE 儲存 |
| NE 釋放促進 | 安非他命 | 間接擬似交感 |
| NET 阻斷 | 可卡因、TCA | 增加突觸 NE |
| MAO 抑制 | 苯乙肼（phenelzine） | 增加 NE/DA/5-HT |
| α 受體激動 | 苯腎上腺素 | 血管收縮 |
| α 受體阻斷 | 普唑嗪（prazosin） | 血管舒張 |
| β 受體激動 | 沙丁胺醇 | 支氣管舒張 |
| β 受體阻斷 | 普萘洛爾（propranolol） | 心率 ↓、血壓 ↓ |
記憶 ANS 傳遞物質分布的口訣：「All preganglionic fibers are cholinergic」（所有節前纖維都是膽鹼性的）；副交感節後纖維也是膽鹼性的；交感節後纖維多數為腎上腺素性，但汗腺和部分血管例外仍為膽鹼性。
眼部的 ANS 藥理#
眼部受 ANS 雙重支配，是局部用藥的重要靶器官：
- 瞳孔括約肌（sphincter pupillae）：副交感 M₃ 受體 → 縮瞳（miosis）；M 拮抗劑 → 散瞳（mydriasis）
- 睫狀肌（ciliary muscle）：副交感 M₃→ 收縮 → 近視調節（accommodation）；M 拮抗劑 → 睫狀肌麻痺（cycloplegia）
- 瞳孔放大肌（dilator pupillae）：交感 α₁ 受體 → 散瞳；α₁ 阻斷劑 → 縮瞳
- 房水生成：β₂ 受體促進房水生成；β 阻斷劑（如噻嗎洛爾 timolol）→↓ 房水 →↓ 眼內壓，用於青光眼（glaucoma）
- Schlemm 管流出：M₃ 受體 → 睫狀肌收縮 →↑ 房水流出 →↓ 眼內壓，Rho 激酶抑制劑（如 netarsudil）也可增加流出
Figure 6-9：眼前段解剖構造示意圖，標示瞳孔括約肌（M 受體）、瞳孔放大肌（α 受體）、睫狀肌（M 受體）、睫狀上皮（β 受體）與 Schlemm 管等 ANS 藥理靶點
散瞳藥物用於眼底檢查時，可能誘發窄角青光眼急性發作，應事先評估前房角。青光眼患者禁用含抗膽鹼成分的全身性藥物。