藥物基因組學概論#

藥物基因組學（pharmacogenomics） 研究基因組（genome）如何影響個體對藥物的反應，包括療效、副作用及藥物代謝。其前身藥物遺傳學（pharmacogenetics） 著重於單一基因對藥物反應的影響，藥物基因組學則將範疇擴展至全基因組層次。

藥物基因組學的臨床意義：

• 解釋個體間藥物反應的差異（有時達數十倍）
• 預測可能發生的嚴重不良反應，在用藥前預先預防
• 指導劑量選擇，實現個人化精準用藥

遺傳變異的命名與分類#

星號（*）等位基因命名法#

藥物代謝酶的基因變異採用星號（*）等位基因（star allele）命名系統：

• *1：參考（野生型）等位基因，代表正常功能
• *2、*3… 等：依發現順序命名，代表不同的功能變異

不同 * 等位基因組合（基因型）決定個體的代謝酶活性，進而預測代謝表型（phenotype）：

不同族群的等位基因頻率差異顯著。例如：CYP2D6 PM 在白人中約 5–10%，但在亞洲人中僅 1–2%；CYP2C19 PM 在白人中約 2–5%，在亞洲人中可達 15–20%。

CYP2D6#

生理角色#

CYP2D6 代謝約 25% 的常用藥物，包括：

• 阿片類（Opioids）：可待因（codeine）、曲馬多（tramadol）、羥考酮（oxycodone）
• 心血管藥物：美托洛爾（metoprolol）、普萘洛爾（propranolol）、恩卡尼（encainide）
• 精神科藥物：多種三環抗憂鬱劑（TCAs）、抗精神病藥、阿托莫西汀（atomoxetine）

可待因與 CYP2D6 的臨床案例#

可待因（codeine）是前藥，需 CYP2D6 轉化為嗎啡（morphine） 才有鎮痛活性：

PM 患者：

• 可待因轉化為嗎啡的量極少
• 鎮痛效果不佳

UM 患者：

• 可待因過快、大量轉化為嗎啡
• 即使標準劑量也可能導致嗎啡累積 → 呼吸抑制、死亡

FDA 已在 2013 年警告：哺乳期母親如為 CYP2D6 UM，不得使用可待因，因嗎啡可進入母乳，導致哺乳嬰兒致命性呼吸抑制。此外，可待因也不推薦用於 18 歲以下的扁桃腺切除術後止痛。

CYP2C19#

生理角色#

CYP2C19 代謝：

• 質子幫浦抑制劑（PPIs）：奧美拉唑（omeprazole）、蘭索拉唑（lansoprazole）
• 抗血小板前藥：氯吡格雷（clopidogrel）
• 抗憂鬱藥：某些 SSRIs、TCAs

氯吡格雷與 CYP2C19#

氯吡格雷（clopidogrel）是前藥，須經 CYP2C19 兩步氧化轉化為活性硫醇代謝物，不可逆性抑制 P2Y12 血小板受體：

• PM/IM 患者：活性代謝物生成不足 → 血小板抑制不足 → 心血管支架置放後血栓（stent thrombosis）風險升高
• UM 患者：活性代謝物生成過多 → 出血風險可能升高

FDA 在 2010 年發出黑框警語：CYP2C19 PM 患者對氯吡格雷的療效降低，建議考慮替換為其他不依賴 CYP2C19 的抗血小板藥物（如普拉格雷 prasugrel、替格瑞洛 ticagrelor）。

CYP2B6#

• 代謝依法韋侖（efavirenz，HIV 非核苷反轉錄酶抑制劑 NNRTI）
• CYP2B6*6 等位基因攜帶者（PM/IM）：依法韋侖血漿濃度升高，神經精神副作用（夢魘、憂鬱）風險增加，但病毒學效果較佳
• 某些指引建議根據基因型調整依法韋侖劑量

DPYD（二氫嘧啶脫氫酶）#

DPYD 基因編碼二氫嘧啶脫氫酶（dihydropyrimidine dehydrogenase, DPD），負責代謝氟嘧啶類（fluoropyrimidines） 化療藥物（5-氟尿嘧啶 5-FU、卡培他濱 capecitabine）：

• DPD 活性低或缺失者（DPYD*2A 等變異）：氟嘧啶類無法正常代謝 → 嚴重毒性（嚴重黏膜炎、腹瀉、骨髓抑制、死亡）
• CPIC 建議：DPYD 缺失者應大幅減量或改用其他化療方案

UGT1A1#

UGT1A1 催化膽紅素及多種藥物的葡萄糖醛酸化：

伊立替康（Irinotecan）#

• 伊立替康是前藥，在體內轉化為活性代謝物 SN-38
• SN-38 須由 UGT1A1 葡萄糖醛酸化解毒
• UGT1A1*28（Gilbert 症候群相關等位基因）：啟動子區域 TA 重複增加 → UGT1A1 表現量降低
• 攜帶 *28/*28 的患者（純合子）：SN-38 蓄積 → 嚴重腹瀉和嗜中性球低下症（neutropenia）風險大幅升高

FDA 已在伊立替康藥品標示中說明 UGT1A1*28 的影響，建議考慮為純合子攜帶者降低起始劑量。

阿扎那韋（Atazanavir）#

• 阿扎那韋（HIV 蛋白酶抑制劑）抑制 UGT1A1
• UGT1A1*28/*28 患者使用阿扎那韋時，膽紅素葡萄糖醛酸化受阻更嚴重 → 明顯黃疸（但無肝毒性，屬良性）

TPMT（硫嘌呤甲基轉移酶）#

TPMT 負責代謝硫嘌呤類（thiopurines） 藥物：

• 6-巰嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP）：用於急性淋巴性白血病（ALL）
• 硫唑嘌呤（azathioprine）：用於器官移植、自體免疫疾病
• 6-硫鳥嘌呤（thioguanine）

在 TPMT 活性低或缺失者（PM）中（約 1/300 人為純合子低活性），硫嘌呤改走替代路徑，生成大量細胞毒性的硫鳥嘌呤核苷酸（TGNs） → 嚴重骨髓毒性（全血球減少）。

CPIC 建議在開始使用硫嘌呤類藥物前進行 TPMT 基因型或酶活性檢測。PM 患者應大幅減量（10% 正常劑量）或考慮替代藥物。

G6PD（葡萄糖-6-磷酸脫氫酶）缺乏#

G6PD 缺乏是 X 染色體連鎖遺傳，在非洲裔、地中海區域及亞洲族群中常見（發生率可達 10–20%）。

G6PD 缺乏者的紅血球對氧化性應激敏感，以下藥物可誘發溶血性貧血（hemolytic anemia）：

• 拉布卡酶（rasburicase）：治療腫瘤溶解症候群（tumor lysis syndrome）的尿酸氧化酶，FDA 將 G6PD 缺乏列為禁忌症
• 伯氨喹（primaquine）：瘧疾治療藥
• 磺胺藥（sulfonamides）
• 呋喃妥因（nitrofurantoin）

SLCO1B1（有機陰離子轉運多肽 1B1）#

SLCO1B1 基因編碼 OATP1B1（organic anion transporting polypeptide 1B1），負責將他汀類（statins）轉運進入肝細胞：

• SLCO1B1*5（c.521T>C） 等位基因：OATP1B1 功能降低，他汀類無法有效進入肝臟，血漿濃度升高
• 攜帶者使用辛伐他汀（simvastatin）高劑量時，肌病（myopathy）及橫紋肌溶解症（rhabdomyolysis）風險大幅增加

CPIC 指引建議 SLCO1B1 *5 等位基因攜帶者，應避免使用高劑量辛伐他汀（≥ 40 mg/d），可改用 SLCO1B1 影響較小的他汀（如瑞舒伐他汀 rosuvastatin、普伐他汀 pravastatin）。

HLA-B*57:01 與阿巴卡韋過敏#

阿巴卡韋（abacavir） 是 HIV 治療中的核苷逆轉錄酶抑制劑（NRTI），約 5–8% 白人在使用後發生嚴重過敏反應（hypersensitivity reaction, HSR），症狀包括發燒、皮疹、消化道症狀，可能危及生命，且再次接觸時可發生急性危及生命的反應。

HLA-B*57:01 等位基因與阿巴卡韋 HSR 高度相關（幾乎所有 HSR 案例均攜帶此等位基因）：

• 基因型篩查敏感性 ~55%、特異性 ~100%（相較於臨床診斷）
• 前瞻性基因型篩查研究（PREDICT-1 試驗）證明：篩查後排除 HLA-B*57:01 陽性患者，可將過敏發生率從 ~5% 降至接近 0%

FDA 藥品標示要求：在開始阿巴卡韋治療前，所有患者均應進行 HLA-B*57:01 基因型篩查。陽性者禁用阿巴卡韋。

IFNL3（介白素-λ3）與 C 型肝炎治療#

• IFNL3（IFN-λ3，舊稱 IL28B） 基因的多型性（rs12979860 C>T）影響聚乙二醇干擾素-α（PEG-IFN-α）治療基因型 1 型 C 型肝炎病毒（HCV）的療效
• CC 基因型（較有利）：持續病毒學反應（SVR）率顯著高於 CT 或 TT
• 隨著直接作用抗病毒藥物（DAAs）的問世，此基因型在臨床決策中的重要性已大幅降低

CYP2C9 + VKORC1 與華法林劑量#

華法林（warfarin）是最常見、最具代表性的藥物基因組學應用案例，其個體劑量差異極大（0.5–20+ mg/d）：

CYP2C9：代謝 S-型華法林（藥理活性較高的對映異構物）

• CYP2C9*2、*3 等位基因：酶活性降低 → 華法林半衰期延長 → 抗凝效果增強 → 出血風險升高 → 需要較低劑量

VKORC1（維生素 K 環氧化物還原酶複合體 1 型）：華法林的直接靶點

• VKORC1 c.-1639G>A 啟動子多型性（A 等位基因）：VKORC1 表現量降低 → 對華法林更敏感 → 需要較低劑量

此外，CYP4F2 多型性也影響維生素 K 的代謝，進而影響所需華法林劑量。

FDA 已批准含 CYP2C9、VKORC1 基因型的華法林用藥指引納入藥品標示。多個演算法（如 IWPC 公式）整合了基因型、年齡、體重、用藥等因素，估算初始劑量，可減少達到穩定 INR 所需的時間。

CPIC 指引（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium）#

CPIC（臨床藥物遺傳學實施聯盟） 是由美國國立衛生研究院（NIH）資助的組織，制定並發佈基因型導向的藥物劑量指引，供臨床實踐使用。

CPIC 指引特點：

• 針對「已知基因型時如何用藥」而非「是否應進行基因型篩查」
• 分為 A、B、C、D 等級（依照藥物基因組學證據強度及臨床可執行性）
• 涵蓋的基因-藥物配對持續增加

代表性基因-藥物配對與建議：

藥物基因組學的臨床實施挑戰#

儘管藥物基因組學的證據持續累積，臨床廣泛應用仍面臨挑戰：

• 基因型與表型對應的複雜性：同一基因型在不同族群、不同藥物情境下，表現型可能有差異
• 多基因效應：許多藥物反應受多個基因及環境因素共同決定
• 臨床整合障礙：基因型結果需整合到電子病歷（EHR）的臨床決策支援（CDSS）中才能有效使用
• 費用與可及性：基因型檢測費用及各地醫療資源差異
• 教育落差：多數臨床醫師對藥物基因組學的認識仍不足

預先（preemptive）基因型篩查——在開始藥物治療之前就建立基因型資料庫——被認為是解決上述挑戰的策略之一，可在需要時立即查詢，而不必等待檢測結果。美國多個學術醫療中心已開始實施預先基因型篩查計畫。

小結#

藥物基因組學從基因層次解釋藥物反應的個體差異。CYP2D6（可待因、TCAs）、CYP2C19（氯吡格雷、PPIs）、CYP2C9 + VKORC1（華法林）、DPYD（氟嘧啶）、UGT1A1（伊立替康）、TPMT（硫嘌呤）、SLCO1B1（辛伐他汀）、HLA-B*57:01（阿巴卡韋）是目前臨床意義最為確立的基因-藥物配對。CPIC 指引提供了基於基因型的劑量建議，是實現精準藥物治療的重要工具。