藥物生物轉化概論#
大多數藥物在體內經過化學轉化（生物轉化，biotransformation），將其轉換為更易排出體外的產物。此過程通常將脂溶性、難以排泄的藥物轉化為水溶性代謝物，以利腎臟或膽汁排泄。
生物轉化不等於去活性化：
- 多數情況下：活性藥物 → 無活性代謝物（去活性）
- 某些情況：無活性前藥（prodrug）→ 活性藥物（活化，如可待因 codeine → 嗎啡 morphine）
- 某些情況：藥物 → 毒性代謝物（如乙醯胺酚 acetaminophen → NAPQI）
Figure 4-1：第一相與第二相反應及直接排除途徑示意圖，第二相反應亦可先於第一相發生
第一相反應（Phase I Reactions）#
第一相反應通常引入或暴露官能基（-OH、-NH₂、-SH、-COOH），使藥物極性增加，或為第二相反應提供基質。
氧化反應（Oxidation）#
細胞色素 P450（CYP）酶系統 是最重要的氧化代謝酶，位於肝臟（主要）、腸壁、肺臟等組織的內質網（endoplasmic reticulum）。
P450 催化反應的基本步驟：
- 藥物（RH）與 CYP 的 Fe³⁺ 結合
- 從 NADPH 接受電子，Fe³⁺ 還原為 Fe²⁺
- Fe²⁺ 與 O₂ 結合，形成活性氧複合物
- 一個氧原子插入底物（形成 R-OH），另一個氧原子形成水
- Fe³⁺ 再生，繼續催化下一個循環
反應整體：RH + O₂ + NADPH + H⁺ → ROH + H₂O + NADP⁺
Figure 4-3：細胞色素 P450 催化藥物氧化的循環機制，e⁻ 為電子，RH 為原藥，ROH 為氧化代謝物
非 P450 的氧化酶還包括：黃素單加氧酶（FMO）、單胺氧化酶（MAO）、醇脫氫酶（ADH）、醛脫氫酶（ALDH）。
還原反應（Reduction）與水解反應（Hydrolysis）#
- 還原：如氯黴素（chloramphenicol）的硝基還原
- 水解：酯酶（esterases）和醯胺酶（amidases）水解酯鍵或醯胺鍵，如阿斯匹靈（aspirin）→ 水楊酸、普魯卡因（procaine）→ 對氨基苯甲酸
主要 CYP 同功酶#
人類肝臟中最重要的藥物代謝 CYP 同功酶：
| 同功酶 | 主要底物（代表藥物） | 主要誘導劑 | 主要抑制劑 |
|---|---|---|---|
| CYP1A2 | 咖啡因、茶鹼、氯氮平 | 吸菸、烤肉（多環芳烴） | 氟伏沙明 |
| CYP2C9 | 華法林（S 型）、NSAIDs、苯妥英 | 利福平 | 氟康唑、胺碘酮 |
| CYP2C19 | 奧美拉唑、氯吡格雷（前藥）、某些 TCAs | 利福平 | 奧美拉唑、氟西汀 |
| CYP2D6 | 可待因、三環抗憂鬱劑、β-blockers、抗精神病藥 | （幾乎不被誘導） | 奎尼丁、帕羅西汀 |
| CYP2E1 | 乙醇、乙醯胺酚（高劑量）、某些麻醉劑 | 乙醇、異煙肼 | 二硫龍 |
| CYP3A4/5 | 大多數藥物（> 50%）：環孢素、他克莫司、他汀類、苯二氮平、大環內酯類 | 利福平、卡馬西平、聖約翰草 | 伊曲康唑、利托那韋、葡萄柚汁 |
CYP3A4 是最重要的藥物代謝酶，代謝超過半數的上市藥物，同時也是最多藥物交互作用的根源。
Figure 4-4：參與藥物代謝的第一相（A，CYP 家族為主）與第二相（B，UGT/SULT/GST 等）酶系各占比例圓餅圖
第二相反應（Phase II Reactions）#
第二相反應是結合反應（conjugation），將含官能基的藥物或其第一相代謝物與內源性極性基團共價連接，使產物高度水溶，幾乎都失去活性並易於排泄。
| 反應類型 | 供體 | 酶 | 代表底物 |
|---|---|---|---|
| 葡萄糖醛酸化（glucuronidation） | UDP-葡萄糖醛酸（UDPGA） | UGT（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶） | 嗎啡、乙醯胺酚、膽紅素 |
| 乙醯化（acetylation） | 乙醯 CoA | NAT（N-乙醯基轉移酶） | 異煙肼、磺胺藥、普魯卡因胺 |
| 硫酸化（sulfation） | PAPS | SULT（磺基轉移酶） | 甲基多巴、類固醇 |
| 甲基化（methylation） | S-腺苷甲硫氨酸（SAM） | COMT、TPMT | 多巴胺、6-硫嘌呤 |
| 穀胱甘肽結合（glutathione conjugation） | 穀胱甘肽（GSH） | GST（穀胱甘肽-S-轉移酶） | NAPQI（乙醯胺酚毒性代謝物）、活性中間體 |
酶的誘導（Enzyme Induction）#
某些藥物、食物或環境因素可增加 CYP 酶的表現量，加速底物藥物的代謝，降低其血漿濃度和效應。
誘導機制#
- AhR（芳烴受體）路徑：多環芳烴（吸菸）、TCDD 活化 AhR → 誘導 CYP1A1/1A2
- PXR（孕烷 X 受體）路徑：利福平（rifampin）、卡馬西平（carbamazepine）、苯妥英、聖約翰草（St. John’s Wort）→ 誘導 CYP3A4、CYP2C9、P-gp
- CAR（組成型雄烷受體）路徑：苯巴比妥（phenobarbital）→ 誘導 CYP2B6、CYP3A4
臨床意義#
酶誘導導致的藥物交互作用：
- 利福平 + 口服避孕藥：CYP3A4 誘導使避孕藥濃度降低 → 避孕失效
- 利福平 + 華法林：CYP2C9 誘導 → 華法林抗凝效果減弱，需大幅增加劑量
- 聖約翰草 + 環孢素（cyclosporine）：CYP3A4 誘導 → 移植排斥風險升高
- 停用誘導劑後，酶活性恢復需 1–4 週
酶的抑制（Enzyme Inhibition）#
CYP 抑制 使底物藥物代謝減緩，血漿濃度升高，可能導致毒性。
類型#
- 競爭性抑制（competitive inhibition）：抑制劑與底物競爭同一結合位點；效果立即，停藥後消失快
- 機制基礎性抑制（mechanism-based inhibition, MBI）/ 不可逆性抑制：抑制劑先被 CYP 代謝成活性中間體，再與酶共價結合，使酶永久失活。酶活性的恢復需等待新酶合成（數天至一週）
機制基礎性 CYP 抑制劑（如克拉黴素 clarithromycin、紅黴素 erythromycin、地爾硫卓 diltiazem、葡萄柚汁的呋喃香豆素 furanocoumarins）的相互作用具有時間延遲性——即使停藥，效果仍可持續數天，因此風險期比競爭性抑制劑更長。
重要抑制劑#
- 伊曲康唑（itraconazole）、酮康唑（ketoconazole）：強效 CYP3A4 抑制劑
- 利托那韋（ritonavir）：極強效 CYP3A4 抑制劑，在 HIV 雞尾酒療法中用作藥動學「增強劑」（booster）以提高其他蛋白酶抑制劑濃度
- 奎尼丁（quinidine）：強效 CYP2D6 抑制劑
- 葡萄柚汁（grapefruit juice）：選擇性抑制腸道 CYP3A4（不影響肝臟），增加某些藥物的口服生物可用性（如辛伐他汀 simvastatin、非洛地平 felodipine）
代謝為毒性產物：乙醯胺酚肝毒性#
乙醯胺酚（acetaminophen，又稱 paracetamol） 的肝毒性是藥物代謝生成毒性產物的經典案例：
正常劑量下：
- ~90% 經葡萄糖醛酸化（UGT）及硫酸化，形成無毒性的水溶性結合物由腎臟排出
- ~5–10% 經 CYP2E1（少量由 CYP3A4）氧化，生成高度活性的毒性中間體 N-乙醯-對苯醌亞胺（NAPQI）
- NAPQI 立即被穀胱甘肽（GSH） 解毒，形成無毒結合物
過量時：
- 硫酸化途徑飽和，更多藥物進入 CYP 氧化途徑
- 大量 NAPQI 生成，消耗 GSH 儲備
- GSH 耗盡後，NAPQI 與肝細胞蛋白質共價結合 → 肝細胞壞死
乙醯胺酚肝毒性的危險因素：
- 過量使用（成人單次 > 7.5 g 或慢性 > 4 g/d）
- 長期大量飲酒（誘導 CYP2E1，並耗盡 GSH）
- 禁食或營養不良（GSH 合成原料不足）
- 解毒劑：N-乙醯半胱胺酸（N-acetylcysteine, NAC），可補充 GSH 前驅物，在過量後 8 小時內給予效果最佳。
Figure 4-5：乙醯胺酚代謝途徑及其肝毒性機制，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、CYP2E1/3A4 氧化生成 NAPQI，以及 GSH 解毒與蛋白質共價結合導致肝細胞死亡
遺傳多型性對藥物代謝的影響#
CYP2D6 多型性#
CYP2D6 代謝約 25% 的常用藥物，基因多型性影響顯著：
- 慢代謝者（PM, poor metabolizers）：功能缺失等位基因，約 5–10% 白人
- 可待因（codeine）→ 嗎啡的轉化受阻，鎮痛效果差
- 三環抗憂鬱劑（TCAs）代謝減慢，濃度升高，毒性風險增加
- 超快代謝者（UM, ultrarapid metabolizers）：基因拷貝數增加，約 1–5% 白人，20%+ 北非人
- 可待因 → 嗎啡轉化過多 → 嗎啡累積 → 呼吸抑制，嬰兒哺乳死亡案例
Figure 4-6：CYP2D6 代謝多型性分布直方圖，顯示人群中超快代謝者（URM）、正常代謝者（EM）與慢代謝者（PM）的 log₁₀ 代謝比率分布
CYP2C19 多型性#
- 代謝物質：質子幫浦抑制劑（PPIs）、氯吡格雷（前藥）
- PM 約 2–5% 白人，15–20% 亞洲人
- 氯吡格雷（clopidogrel）為前藥，需 CYP2C19 活化：PM 患者活性代謝物不足，抗血小板效果差，心血管事件風險升高
CYP2C9 多型性#
- 代謝物質：S-華法林（warfarin）、NSAIDs、苯妥英
- CYP2C9*2 和 *3 等位基因使酶活性降低 30–90%
- 攜帶 *2/*3 等位基因者需要較低的華法林劑量以避免出血
第二相反應的多型性#
NAT2（N-乙醯基轉移酶 2）乙醯化多型性：
- 慢乙醯化者（slow acetylators）：異煙肼（isoniazid）代謝慢 → 血漿濃度高 → 周圍神經病變（peripheral neuropathy）風險高
- 快乙醯化者：藥物清除快 → 抗結核療效可能不足
Figure 4-2：異煙肼（INH）的代謝途徑，包括第二相乙醯化（N-acetyl-INH）與第一相 P450 生物活化，分別導致免疫毒性與肝毒性
TPMT（硫嘌呤甲基轉移酶）多型性：
- 活性低者（~1 in 300 人）：6-巰嘌呤（6-mercaptopurine）、硫唑嘌呤（azathioprine）代謝受阻 → 骨髓毒性風險極高
UGT1A1 多型性：
- UGT1A1*28 等位基因：伊立替康（irinotecan）的活性代謝物 SN-38 葡萄糖醛酸化減少 → 嚴重腹瀉和中性球低下風險升高
腸道微生物的作用#
腸道菌群（gut microbiota）含有多種代謝酶，可影響部分藥物的代謝：
- 地高辛（digoxin）在某些個體中被腸道 Eggerthella lenta 菌大量代謝，使口服生物可用性降低
- 硫酸結合物在腸道中被菌群水解（腸肝循環），延長某些藥物的作用時間
- 腸道菌群差異可能解釋某些藥物反應的個體差異
飲食與環境因素#
- 吸菸：誘導 CYP1A2，降低氯氮平（clozapine）、茶鹼（theophylline）等血漿濃度
- 葡萄柚汁：抑制腸道 CYP3A4，增加辛伐他汀、非洛地平等藥物的生物可用性（可增加數倍）
- 十字花科蔬菜（如綠花椰菜）：含吲哚化合物，誘導 CYP1A2
疾病對藥物代謝的影響#
- 肝臟疾病：肝硬化（cirrhosis）使肝臟代謝酶量和肝血流量同時下降，高萃取率藥物（如利多卡因）影響尤其顯著
- 心臟衰竭：心輸出量下降 → 肝血流量減少 → 高萃取率藥物代謝減少
- 腎衰竭：除影響腎排泄外，也可影響某些代謝酶活性和蛋白結合率
大分子生物製劑的代謝#
蛋白質、多肽藥物和單株抗體（mAbs） 不經由 CYP 代謝，而是透過：
- 蛋白酶水解（降解為胺基酸）
- FcRn（新生兒 Fc 受體） 循環：IgG 型 mAbs 與 FcRn 結合，被從溶酶體中拯救，延長半衰期（長達 2–3 週）
- 靶點介導的藥物分佈與消除（TMDD）：高親和力藥物在靶點飽和前，清除速率隨藥物濃度大幅變化
生物製劑不發生 CYP 相關的藥物交互作用，但嚴重炎症（如 IL-6 升高）可透過下調 CYP3A4 影響小分子藥物的代謝——此現象在使用 tocilizumab 等 IL-6 阻斷劑後可逆轉，需調整同時使用的小分子藥物劑量。
小結#
藥物生物轉化分為兩相：第一相（氧化/還原/水解）引入官能基，第二相（結合反應）增加水溶性。CYP P450 酶系是第一相代謝的核心，其中 CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19 代謝了大多數上市藥物。酶的誘導（如利福平誘導 CYP3A4）和抑制（如葡萄柚汁抑制 CYP3A4）是重要藥物交互作用的根源。遺傳多型性（CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、NAT2、TPMT）導致個體間代謝能力的顯著差異，影響藥物療效與毒性。