腎功能損傷（renal failure）會顯著改變許多藥物的藥物動力學（pharmacokinetics）與藥效學（pharmacodynamics），導致藥物或毒性代謝物蓄積，引發嚴重不良事件。本章闡明腎臟如何影響藥物處置，並說明血液透析、腹膜透析及連續性腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy, CRRT）對藥物清除的影響，以及如何據此調整劑量。
腎衰竭對藥物動力學的影響#
生物可用性（Bioavailability）#
尿毒症（uremia）可從多個層面干擾口服藥物吸收：
- 噁心、嘔吐、胃排空延遲影響吸收速率。
- 腸道水腫（腎病症候群）妨礙藥物通過腸壁。
- 尿毒症使胃內氨增加，升高胃 pH，影響需酸性環境吸收的藥物（如硫酸亞鐵 ferrous sulfate）。
- 磷結合劑（如思維拉瑪 sevelamer、碳酸鑭 lanthanum carbonate）可螯合其他藥物，降低其吸收。
- 某些藥物（如普萘洛爾 propranolol、二氫可待因 dihydrocodeine）在腎衰竭時首過代謝減少或血漿/血液比值改變，生物可用性上升。
蛋白結合與分布容積（Protein Binding and Volume of Distribution）#
- 腎衰竭患者常有低白蛋白血症（hypoalbuminemia），加上尿毒毒素競爭或白蛋白結構改變，使高蛋白結合的酸性藥物（如苯妥英 phenytoin、丙戊酸 valproic acid、磺胺甲惡唑 sulfamethoxazole）游離分率顯著上升。
- 游離分率升高時，總藥物濃度對應的藥效高於正常，以苯妥英為例，腎衰竭患者血清苯妥英總濃度若顯示「低」，實際游離濃度可能仍在治療範圍。
- 地高辛（digoxin）較特殊：腎衰竭時心肌組織攝取下降，分布容積（Vd）反而縮小，需降低劑量。
對高蛋白結合的酸性藥物，腎衰竭時應監測游離（unbound）藥物濃度，而非僅靠總濃度。
Figure 31-2：尿毒症與非尿毒症患者靜脈注射苯妥英後的血漿濃度比較
消除（Elimination）#
- 藥物消除受影響程度與其腎臟排除比例直接相關；主要經腎臟清除的藥物（如胺基配糖苷類 aminoglycosides、頭孢他啶 ceftazidime、阿昔洛韋 acyclovir）在腎功能下降時明顯蓄積。
- 腎臟亦含有代謝酵素：部分藥物（如阿昔洛韋）的非腎清除在腎損傷時同步下降。
- 活性或毒性代謝物可在腎衰竭時蓄積：
- 哌替啶（meperidine）→ 正哌替啶（normeperidine）：中樞神經毒性（癲癇）。
- 嗎啡（morphine）→ 嗎啡-6-葡萄糖醛酸（morphine-6-glucuronide）：呼吸抑制。
- 普魯卡因醯胺（procainamide）→ NAPA：心律不整。
- 輔形劑（excipients）亦需注意：伊曲康唑（itraconazole）、伏立康唑（voriconazole）注射劑型含 β-環糊精（β-cyclodextrin）輔溶劑，在腎衰竭時蓄積引起消化道毒性。
- **有機陰離子轉運蛋白（OAT）**在腎小管基底側負責分泌多種小分子有機陰離子；急性腎損傷可降低 OAT 活性，影響甲胺蝶呤（methotrexate）、NSAIDs 等的腎分泌。
藥效學改變#
- 腎衰竭患者對某些藥物的敏感性增加：如嗎啡因血腦屏障通透性改變，CNS 抑制效應增強。
- 尼非地平（nifedipine）在腎衰竭患者相同游離濃度下，降壓效果更顯著（對照組 vs 重度腎衰竭：舒張壓降幅 12% vs 29%）。
- 華法林（warfarin）藥動學在腎衰竭時變化不大，但尿毒症導致血小板功能障礙及合併用藥交互作用增加出血風險。
腎功能評估與劑量調整原則#
- 最廣泛用於藥物劑量調整的腎功能指標為 Cockcroft-Gault 公式估算的肌酸酐清除率（creatinine clearance, CrCl）；FDA 亦認可此公式用於藥物劑量設計。
- 腎功能仍在下降中（血清肌酸酐 SCr 快速上升）時，CrCl 估算值會高估真實腎功能，需配合觀察趨勢而非單一數值。
- 劑量調整策略：
- 延長給藥間隔（variable frequency）：維持相近峰值，適用濃度依賴型殺菌藥（如胺基配糖苷）。
- 降低每次劑量（variable dose）：維持穩定血中濃度，較不適合窄治療窗藥物。
Figure 31-1：腎功能正常與受損患者調整給藥間隔的血中濃度–時間曲線
藥物透析清除的預測因子#
透析是否能有效清除藥物，取決於以下藥物特性：
| 特性 | 透析清除增加 | 透析清除減少 |
|---|---|---|
| 分子量（MW） | < 500 Da | > 1,000 Da（傳統膜） |
| 蛋白結合率 | 低（< 30%） | 高（如 warfarin 99%） |
| 分布容積（Vd） | 小（< 1 L/kg） | 大（如 amiodarone 60 L/kg） |
| 水溶性 | 高（如胺基配糖苷、鋰） | 低（如地西泮 diazepam） |
高通量（high-flux）透析使用聚碸（polysulfone）膜，可清除較大分子量化合物（如萬古黴素，MW ~1,400 Da），傳統低通量透析則清除效果甚微，需注意不可直接套用傳統透析的透析性資料。
主要藥物的腎衰竭劑量調整實例#
胺基配糖苷類（Aminoglycosides）#
慶大黴素（gentamicin）、托布黴素（tobramycin）幾乎完全由腎臟清除（CrCl ≈ 藥物清除率）：
- 傳統 q8h 方案：腎功能下降時優先延長給藥間隔（而非單純降低劑量），以維持足夠峰濃度（目標 5–8 mg/L）同時讓谷濃度降至 < 2 mg/L。
- 藥物動力學參數個別化：利用 Cockcroft-Gault 估算 CrCl → 計算 Cl(gent)；以 Vd = 0.25 L/kg 估算分布容積 → 計算半衰期與給藥間隔。
- 取得穩態峰/谷濃度後，可用 Bayesian 或直接公式進一步修正個別參數。
- 透析患者：
- 傳統 HD 4 小時可清除約 50–70% 的慶大黴素；對話中透析清除率約 45 mL/min（遠高於腎臟本身 5 mL/min）。
- 建議負荷劑量 2 mg/kg，之後每次透析後給予 1 mg/kg；目標透析前谷濃度 ≈ 3 mg/L。
- CAPD：10–50% 慶大黴素可經腹膜清除；腹膜炎時 IP 給藥（8 mg/L 透析液或 0.6 mg/kg/袋，每日一次）。
- CVVH：總清除率 = 腎臟清除 + CVVH 清除（≈ 超濾率 × 游離分率）；估算後約為正常劑量的 1/3。
腎衰竭患者使用胺基配糖苷類時，谷濃度持續 > 2 mg/L 顯著增加腎毒性（nephrotoxicity）及耳毒性（ototoxicity）風險，必須積極監測。
頭孢他啶（Ceftazidime）#
- 主要腎排除，清除率與 CrCl 呈線性相關；治療窗較寬。
- CrCl 27 mL/min 時，藥物清除率約為正常的 1/3 → 日總劑量需調降為正常的 1/3（如 2 g q8h → 2 g q24h）。
- 透析患者：4 小時傳統 HD 清除約 55%；高通量 HD 清除率 75–240 mL/min（遠高於傳統）→ 每次透析後需補充劑量（約日劑量的一半）。
阿昔洛韋（Acyclovir）#
- 約 70–80% 未變化形式由腎臟排出；腎小管分泌亦參與其中，故腎清除率約為 CrCl 的 3 倍。
- 腎衰竭時非腎清除率亦下降，半衰期由正常約 3 小時顯著延長至 ESRD 患者約 20 小時。
- 可在腎小管中沉澱，惡化腎功能：給藥時需充分補液、緩慢靜注（≥ 1 小時），並依 CrCl 調整劑量。
- 透析清除：CAPD 效果有限；高通量 HD 有部分清除，HD 後需評估是否補充劑量。
藥物過量的透析移除#
- HD 與血液灌流（hemoperfusion）可用於特定藥物過量的輔助清除。
- 血液灌流（hemoperfusion）：血液經活性碳或樹脂柱吸附，可清除高蛋白結合或高脂溶性藥物（HD 效果差的藥物），但大 Vd 藥物（分布於周邊組織）清除價值有限。
- 文獻中的透析性資料須謹慎解讀：不同透析器型號、血流速、停留時間及同時存在的肝腎代謝，均可能影響實際清除量。